[0:10]Antes de la activación de linfocitos T. Los linfocitos T se generan en el timo, salen como células vírgenes, es decir, que no se les ha presentado antígeno. Se almacenan principalmente en los órganos linfoides secundarios, pero pueden circular por el sistema linfático y la vía sanguínea durante algunos meses en espera de ser activados. Si esto no ocurre, mueren por apoptosis. La respuesta inmune innata reconoce a los microorganismos e inicia la respuesta inflamatoria para atraer células y moléculas para destruirlos. Si no son muy virulentos, esto será suficiente para eliminarlos. Sin embargo, hay patógenos peligrosos que requieren de una respuesta inmune más sofisticada, la inmunidad adquirida. Para que inicie la respuesta adquirida, las células dendríticas convencionales migran del sitio de infección hacia los órganos linfoides secundarios, en donde se encuentran con los linfocitos T. Las dendríticas presentan antígenos y activan a los linfocitos que tengan el receptor específico para ellos. Después de ser activados, pueden migrar al sitio de infección para dirigir la respuesta inmune. Importancia de la activación de linfocitos T. La primera vez que el sistema inmune se enfrenta a un microorganismo, las células dendríticas se encargan de la vinculación de la respuesta innata con la adquirida al presentar antígeno. La presentación lleva a la activación de linfocitos. Es necesaria porque pueden llevar meses almacenados en un estado de reposo y pudieran estar a punto de morir. Debido a esto, reciben señales de supervivencia y posteriormente de proliferación y diferenciación, generando células efectoras y de memoria. A esta primera vez que se les presenta el antígeno se le llama sensibilización o priming. La diferenciación de linfocitos T cooperadores es crucial para la especialización de la respuesta inmunitaria, ya que estos producen citocinas que polarizan la respuesta contra el tipo de microorganismo que la estimuló. También ayudan en la activación de linfocitos B con los antígenos dependientes de T. Activación de linfocitos T cooperadores. La dendrítica llega al linfonodo y se encuentra con otras dendríticas regionales que capturan antígenos solubles que llegan por la linfa. Ambas interactúan con linfocitos T presentando antígenos, pero solo con aquel que tenga mayor afinidad formará una sinapsis inmunológica. La sinapsis es un área de contacto formada por la modificación del citoesqueleto y la movilización de las moléculas de superficie que generan los complejos supramoleculares de activación. El complejo central contiene al antígeno y las moléculas de MHC clase 2 de la célula dendrítica y los TCR de los linfocitos, mientras que el periférico las moléculas coestimuladoras y de adhesión. En la sinapsis se intercambian señales que provocan la activación del linfocito, conforme se da el proceso y finaliza, las uniones disminuyen y las células se separan. Primera señal. Sucede con la unión de las moléculas de MHC clase 2 antígeno de la célula dendrítica con el TCR específico del linfocito. Se estabiliza por el correceptor CD4 y se amplifica la señal por el complejo CD3. Esto desencadena las siguientes señales necesarias para la activación. Segunda señal. El contacto entre las células dura unos cuantos días y durante este tiempo se expresan moléculas coestimuladoras en la superficie de ambas células. En la célula presentadora están las moléculas de la familia B7, mientras que en los linfocitos T está el CD28. También participan moléculas de adhesión como las integrinas que mantienen el contacto durante todo este tiempo. La coestimulación provoca la transducción de señales para la activación del linfocito por diferentes rutas. El efecto biológico que producen estas señales son la supervivencia, el inicio del ciclo celular y la proliferación por la secreción autócrina y parácrina de interleucina 2. Se generan muchas copias de linfocito con el mismo receptor. Unos linfocitos serán de memoria y otros efectores. La proliferación eventualmente se detiene por la unión de las B7 con moléculas coinhibidoras. Tercera señal. Es proporcionada por las citocinas que libera la célula dendrítica o las células vecinas que fueron activadas por el antígeno.
[4:40]La mezcla de citocinas depende de los receptores por los cuales fue reconocido el microorganismo y el tipo de microorganismo que se trate. Esto es la polarización de la respuesta. Citocinas como interferones, interleucina 12 e interleucina 18, diferenciarán en TH1 que polariza una respuesta inmune tipo 1 contra microorganismos intracelulares. Esta respuesta también incluye a los linfocitos T citotóxicos. La interleucina 4 en TH2 que se conoce como respuesta inmune tipo 2, que actúa contra parásitos extracelulares, protozoarios, pero también contra otros antígenos como los alérgenos. Interleucina 6, interleucina 23 y factor de crecimiento transformante beta en TH17. Que es también una respuesta inmune tipo 1, pero contra microorganismos extracelulares como bacterias y hongos. Otros tipos como los TH9 ayudan en la respuesta contra parásitos, helmintos y contra tumores. Y los TH22 participan en la inmunidad en la piel. Las respuestas TH1, TH2 y TH17, son las principales respuestas o al menos de las mejor estudiadas hasta la fecha. Cómo dirigen la respuesta inmune contra los agentes patógenos en las siguientes transmisiones. Otros linfocitos T son los foliculares. Estos atraen a los linfocitos B para formar un centro germinal y ayudan con el cambio de isotipo y la maduración de la afinidad del anticuerpo. Más sobre este tema en la activación de linfocitos B de la siguiente transmisión. En ausencia de inflamación y en presencia de citocinas como interleucina 10 y factor de crecimiento transformante beta, se generan T reguladores periféricos que producen citocinas antiinflamatorias. Esto es un mecanismo de tolerancia que protege de la respuesta inmune contra lo propio. Activación de linfocitos T citotóxicos. En general es similar a la activación de T cooperadores. Solo que hay algunas diferencias. Uno, la célula dendrítica presenta el antígeno en moléculas de MHC clase 1. Dos, el TCR del linfocito tiene al correceptor CD8. Y tres, la activación puede requerir de interferon gamma proveniente de un TH1 que previamente fue activado. Resultado de la activación de linfocitos T. Las células generadas tienen diferentes destinos y funciones. Algunas se quedan en el órgano linfoide secundario y otras migran al sitio de infección. Las células efectoras de los cooperadores producen citocinas para activar a otras células. Y de los citotóxicos destruyen células infectadas. Así se da una respuesta inmune especializada al tipo de microorganismo. Después de eliminar a los agentes patógenos, poco más del 90% de las células efectoras mueren. Por otro lado, las células de memoria se conservan para encuentros subsecuentes con el mismo antígeno. Memoria de linfocitos T. Dependiendo que tan buena fue la estimulación durante la activación, la memoria se puede conservar durante meses o años, proliferando de a poco en ausencia de antígeno por citocinas como interleucina 7 e interleucina 15. Otra cuestión importante es que se localiza en linfonodos y en sitios en donde se estimuló la respuesta, lo que permite que las respuestas posteriores sean más rápidas y potentes. Se han descrito cuatro tipos de linfocitos T de memoria con diferentes localizaciones y funciones. Células madre de células T de memoria. Se localizan en órganos linfoides secundarios y poseen una gran capacidad de proliferación. También tienen cierta plasticidad para cambiar de tipo. Células T de memoria central. También se encuentran en órganos linfoides secundarios. Proliferan y ayudan en la activación de linfocitos B. Células T de memoria residente. Están localizadas en tejidos periféricos. Tienen una menor capacidad de proliferación y actúan rápidamente ante las infecciones. Y las células T de memoria efectora que se localizan en tejidos no linfoides y residen en ellos. De todas las células de memoria son las que tienen una menor capacidad regenerativa y por su localización tienen una respuesta más rápida. Preguntas y respuestas. Por qué las células dendríticas son mejores para activar linfocitos T vírgenes? La razón se encuentra en las moléculas coestimuladoras. Las células dendríticas maduras las expresan más y durante el tiempo suficiente como para activar a los linfocitos T vírgenes. Recordemos que la interacción debe durar unos días y se intercambian varias señales para que la activación ocurra adecuadamente. De no ser así, los linfocitos entran en un estado de anergia. Cómo hacen macrófagos y linfocitos B para activar a los linfocitos T? Después de la activación, las moléculas de superficie cambian en los linfocitos efectores y de memoria. Tienen una mayor cantidad del coestimulador inducible, que junto con las moléculas de adhesión, permiten una interacción más efectiva con macrófagos y linfocitos B al ser más sensibles a la estimulación. Esto cobra mayor relevancia cuando ya existe memoria, porque todo ocurre en el mismo sitio de infección y se genera una respuesta rápida. Si es tan benéfica la activación de linfocitos T, por qué toma tanto tiempo y solo algunas células pueden hacerlo? Que los linfocitos vírgenes puedan ser activados por células dendríticas después de mucha coestimulación, es una especie de seguro para disminuir la probabilidad de que sea activado por error. Y que con ello se active un linfocito autorreactivo y que genere autoinmunidad. Por esto, si no hay coestimulación adecuada del linfocito, entra en anergia. Un estado en el cual el linfocito no responde al antígeno. De esta manera el sistema inmunológico no solo te protege de lo extraño, sino también de sí mismo. Pues bien.
[10:41]La activación de linfocitos T es necesaria para una respuesta específica contra el antígeno que le presenten. Genera un gran número de células que proporciona una respuesta polarizada contra el tipo de agente patógeno. Y conserva células para que actúen rápidamente en los siguientes encuentros. Y además ayuda en la activación del linfocito B. Pero eso lo veremos más adelante. Yo soy el profesor Aborroncio y nos vemos hasta la siguiente transmisión.
