[0:05]Система комплемента - это группа белков плазмы крови, которые вырабатываются в печени и действуют совместно, чтобы помочь уничтожить патогенные микроорганизмы. Можно подумать о них как о спецотряде, который дополняет работу антител. Существует три пути активации системы комплемента. Классический путь, называемый так потому, что он был обнаружен первым, альтернативный путь, который был открыт вторым и, на самом деле, работает всё время. И лектиновый путь активации, который был найден третьим. Давайте начнём с белков, которые участвуют в классическом пути - это С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8 и С9. Довольно легко. Они были пронумерованы в порядке их открытия, но не в порядке их функционирования. Вообще говоря, каждый белок комплемента обычно неактивен, он активируется, когда расщепляется. Другими словами, когда какая-то его часть высвобождается, немного похоже на то, как огнетушитель будет работать лишь тогда, когда будет извлечён защитный штифт. В классическом пути всё начинается с С1. С1 имеет три компонента: С1q, С1r и С1s. Он имеет шесть субъединиц С1q, которые способны связываться с Fc-частью антитела, когда оно связано с антигеном. Каждый С1q может связываться с одним комплексом антиген-антитело, поэтому технически каждая молекула С1 может связывать шесть антител. Субъединицы С1r и С1s являются ферментами, а именно сериновыми протеазами. С1q обладает нулевой ферментативной активностью, потому в покое сериновые протеазы С1s и С1r скрыты и не могут проявлять ферментативную активность. Всё это связано кальциевым бантом, поэтому при недостатке кальция также не хватает и белка С1. Когда две или более части С1q связываются с Fc-рецепторами двух или более антител, которые связаны с антигеном, это вызывает конформационное изменение молекулы С1, которая закручивается, обнажая сайты сериновых протеаз С1s и С1r. Это немного похоже на снятие защитной крышки с ножниц. Это позволяет С1r расщеплять С1s, активируя всю молекулу С1. Активированная С1 расщепляет С4 до С4a и С4b. С4a уплывает, но С4b связывается с поверхностью патогена. С1 также расщепляет С2 на С2a и С2b. На этот раз С2b уплывает, а С2a присоединяется к С4b на поверхности патогена, образуя белковый комплекс, называемый С4b2a, или С3 конвертазой. С3 конвертаза расщепляет С3 на С3a и С3b. Тут нужно сказать, что один белок С1 может генерировать около 10 С3 конвертаз. Но одна С3 конвертаза может расщеплять более 1.000 С3 белков в секунду, и этот фермент остаётся активным в течение примерно 2 минут. Так что очень быстро возникнет очень многое С3b. С3b также называют опсонином. Опсонины помогают фагоцитам прочно удерживать бактерии. Обычно у бактерий есть антифагоцитарная капсула, которая делает их скользкими и трудными для захвата. Опсонизация - это процесс, при котором патогенные микроорганизмы покрываются молекулами, что облегчает их захват фагоцитами. Представьте, что вы пытаетесь взять скользкую фрикадельку пальцами, вместо того чтобы просто проткнуть её вилкой. В этом случае С3b и есть ваша вилка. Как только образуется определённое количество С3b, некоторые из белков С3b приходят и связываются с конвертазой С4b2b и превращают его в белковый комплекс С4b2a3b, который становится конвертазой С5. С5 конвертаза расщепляет С5 на С5a и С5b. С5b связывается с С6, С7 и С8. Вместе эти четыре белка начинают проникать через клеточную мембрану патогена. К ним присоединяются небольшие группы белков С9, которые помогают сформировать канал через мембрану патогена. Таким образом, кластер белков С5b, С6, С7, С8 и С9 образует мембраноатакующий комплекс или МАС, который создаёт отверстие в мембране бактериальной клетки. Теперь перейдём к лектиновому пути активации. Этот путь имеет одно ключевое отличие от классического. Вместо инициации комплексом антиген-антитело и белком С1, в лектиновом пути используется белок, называемый маннозосвязывающим лектином. Как понятно из названия, этот белок связывает маннозу, то есть сахар, обнаруженный на поверхности многих бактериальных поверхностей. Связывающий маннозу белок имеет сходную форму с С1 и может расщеплять С4 и С2, помогая создать С4b2a или С3 конвертазу. С этого момента всё идёт также, как в классическом пути. И последний вариант, то есть альтернативный путь активации комплемента. Хоть и С3 расщепляется на С3a и С3b конвертазой С3, это может происходить и в отсутствии фермента, но очень медленно. Таким образом, всегда есть небольшие количества С3b, плавающие вокруг места связывания с различными бактериальными поверхностями, с которыми он может столкнуться. Существуют белки, называемые фактором В и фактором D, которые также находятся в крови. Фактор В будет связываться с С3b на поверхности бактерий, и когда это происходит, он позволяет фактору В расщепляться фактором D, который всегда активен. Фактор В становится Вa и Вb. Вa отплывёт, но Вb останется связанным с С3b. Этот комплекс обладает своими собственными способностями расщепления - это конвертаза С3. Поэтому он расщепляет С3 на С3a и С3b, таким образом выступая в качестве усилителя. После этого путь будет следовать классическим и лектиновым путём строящим МАС. Но встаёт вопрос: ведь С3 может спонтанно расщепляться и запускать этот альтернативный путь. Именно поэтому его необходимо тщательно регулировать. Здесь вступает в игру так называемый С1 ингибитор. С1 ингибитор будет отделять фактор Вb от С3b, таким образом, отключая альтернативную С3 конвертазу. Существует также фактор Н, который действует как кофактор для другого фактора, называемого фактором I, который расщепляет С3b на неактивной С3b или iC3b. iC3b также является мощным опсонином, но он не обладает ферментативной активностью и не может запускать альтернативный путь комплемента. В итоге мы получаем, что все три пути начинаются немного по-разному, но заканчиваются одинаково: образованием мембраноатакующего комплекса, который представляет собой белковый комплекс, создающий дыру в мембране бактериальной клетки, эффективно уничтожая главным образом грам-отрицательные бактерии. Существуют различные дополнительные фрагменты, которые играют важную роль. В дополнение к С3b, служащему как опсонин, другие фрагменты, такие как С5a и С3a, действуют как хемотаксины, которые рекрутируют нейтрофилы, эозинофилы, моноциты и макрофаги в область воспаления.
[8:27]С5a и С3a также являются анафилотоксинами, то есть они помогают базофилам и тучным клеткам дегранулировать, высвобождая провоспалительные молекулы, такие как гистамин и гепарин в эту область. Это может вызвать сокращение гладких мышц, сужение бронхов и повышение проницаемости сосудов. Наконец, поскольку С1, С2, С3 и С4 участвуют в удалении комплексов антиген-антитело, люди, у которых отсутствует какой-либо из этих белков, могут страдать от волчанки, хронической болезни почек и повторных инфекций. Люди с дефицитом С5, С6, С7 или С8 страдают от повторных инфекций Neisseria и имеют более высокий риск развития гонореи или менингита. Интересно, что у людей с дефицитом С9, похоже, нет проблем, потому что С5, С6, С7, С8 могут лизировать бактерии самостоятельно, а С9 - это как глазурь на торте. А теперь давайте резюмируем. Существуют классический, лектин связывающий и альтернативный путь активации системы комплемента. Классический путь начинается с антитела, связанного с патогеном, лектиновый начинается маннозосвязывающим лектином, и альтернативный путь активен всегда, потому что всегда есть некоторое количество С3, которая расщепляется на С3a и С3b без участия фермента. Все три пути заканчиваются созданием мембраноатакующего комплекса, который и убивает патоген. В ходе этого происходит создание С3a и С5a, оба действуют как хемотаксины и анафилотоксины, а С3b действует как опсонин, который помогает фагоцитам захватывать и уничтожать патогены, подобно вилкам для поедания фрикаделек.
