[0:00]Hola, ¿qué tal a todos? Y bienvenidos a un nuevo video del curso de inmunología básica. El día de hoy hablaremos sobre el complejo de mayor de histocompatibilidad o MHC. No olviden que están en inmuno aprende. Recuerden suscribirse a nuestro canal de YouTube, darle like a nuestra página de Facebook y seguirnos por Instagram. Subimos contenido muy interesante todos los días. Comencemos con la intro.
[0:33]Y bien, los contenidos que veremos el día de hoy serán los siguientes. Primero comenzaremos hablando sobre las generalidades del MHC. Posteriormente, tocaremos su clasificación, su estructura, un poquito sobre su organización y su herencia, algunas funciones y finalmente hablaremos sobre los cambios en la expresión de este mismo. Entonces, hablando de las generalidades, es importante mencionar antes antes que todo, el concepto de presentación de antígenos. Y decimos que para que la respuesta adaptativa pueda mostrar todas sus características de especificidad, memoria, diversidad y discriminación entre lo propio y ajeno, los antígenos deben ser procesados y presentados a los linfocitos T CD4 y CD8. Y en este proceso intervienen algunas células como lo son las células presentadoras de antígenos, los linfocitos T, los antígenos, por supuesto, y una molécula muy importante que es el MHC. Este reconocimiento de antígenos se da de la siguiente manera: los anticuerpos y los linfocitos B pueden reconocer antígenos directamente, no necesitan ayuda de otras células. Sin embargo, los linfocitos T, solo reconocen fragmentos de antígenos que han sido posicionados en la superficie de otras células como las células presentadoras de antígenos. Entonces, los linfocitos B reconocen el antígeno directamente y los linfocitos T necesitan de otra célula que les presente a este antígeno, como es la célula presentadora de antígenos. Entonces, eso es lo que sucede, es que estos fragmentos de antígeno son mantenidos dentro del surco de unión de una proteína de superficie celular llamada molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Eso es lo que pasa. Primero tenemos que el epítopo, si no sabes qué es el epítolo, regresa al video anterior donde hablamos sobre antígenos y anticuerpos, y ahí podrás encontrar una explicación. El epítopo se encuentra generalmente en el antígeno escondido, entonces, una vez que sufrió una proteólisis, se va a exponer, y de esta manera va a llegar al complejo mayor de histocompatibilidad, donde va a poder este presentarse a la célula T o linfocito T, tanto CD4 como CD8. Entonces, podemos concluir que las moléculas del MHC actúan como un recipiente de superficie celular para sostener y desplegar fragmentos de antígeno de modo que las células T puedan reconocerlos y unirse a ellos y así activarse. Y este MHC se va a clasificar en dos, MHC tipo 1, o clase 1, y MHC clase 2. Estas difieren en términos de cuáles células las expresan y en la fuente de los antígenos que presentan a células T. El MHC clase 1 va a ser presentado principalmente por todas las células nucleadas del cuerpo, y cuáles son unas células no nucleadas que no van a expresarlo, pues los eritrocitos. Cuál va a ser su fuente de antígenos, principalmente los que se originan a partir del citosol (intracelulares), como proteínas virales. Estos van a ser presentados a las células T CD8+, que reconocen y matan las células que expresan esos antígenos intracelulares.
[3:34]Como por ejemplo, aquí está el virus de la influenza A, va a ser expresado por un MHC clase 1 hacia los linfocitos T CD8, y estos van a activarse y van a responder. El MHC clase 2 por su parte, va a ser presentado por células presentadoras de antígenos, que incluyen células presentadoras de antígenos profesionales como las células dendríticas (CD), macrófagos y linfocitos B. La fuente de los antígenos van a provenir de espacios extracelulares, estos ya deben haber sido fagocitados por estas células e entre ellos incluyen los hongos, las bacterias extracelulares.
[4:15]Estos serán presentados a los LT CD4+, que quedarán activados y procederán a estimular la inmunidad dirigida principalmente a destruir invasores extracelulares. Como por ejemplo, aquí tenemos un este, una proteína exógena, un antígeno exógeno que va a ser fagocitado, va a ser, va a pasar por todo un proceso que finalizará en la presentación por medio del MHC clase 2 a los linfocitos T CD4. La estructura del MHC varía si es clase 1 o clase 2, empecemos viendo la del clase 1. Va a componerse de cadenas, que son de dos tipos: las cadenas alfa de 45 kilodaltons (cadena pesada), estas van a estar organizadas en tres dominios externos que son el alfa 1, alfa 2 y alfa 3, además de un segmento transmembrana y una cola citoplasmática. Y también va a tener una molécula beta-2-microglobulina de 12 kilodaltons (cadena ligera). Esta no va a tener un dominio transmembrana y va a estar unida covalentemente a la cadena alfa.
[5:18]Ahora, la unión del dominio alfa 1 y alfa 2 va a interactuar, estos dos van a interactuar y van a crear un surco o hendidura de unión al péptido, es aquí es donde se va a unir el péptido del antígeno. Y el dominio alfa 3 va a contener una secuencia que interactúa fuertemente con la molécula de superficie celular CD8 que se encuentra en linfocitos T citotóxicos.
[5:46]Ahora, la estructura del MHC clase 2, de igual manera, va a tener cadenas. Una cadena alfa de 33 kilodaltons con dominios externos, un segmento transmembrana y dominios o cola citoplasmática. Lo mismo que la que la anterior y una cadena beta de 28 kilodaltons con dominios externos, igual un segmento transmembrana y dominios de la cola citoplasmática. En esto sí concuerdan con sus estructuras. Y bueno, decir que el dominio alfa 1 y beta 1, perdón, aquí es beta 1, eh, van a formar el surco de unión a péptido para el antígeno procesado que será presentado a los linfocitos T CD4.
[6:25]Entonces, MHC clase 1 presenta a los CD8, y el clase 2 a los CD4, no lo olviden. Ahora hablemos un poquito sobre su organización y la herencia del MHC. Primero mencionemos algunas características funcionales de esta molécula. Estas van a ser moléculas, este, perdón, van a ser agrupaciones de genes que se dispondrán a lo largo del DNA del cromosoma 6 en los seres humanos, específicamente en su brazo corto. Esto en los seres humanos, va a tener, van a tener la tarea de decidir cuáles son los fragmentos de antígeno que serán vistos por las células T, tanto CD8 como CD4, dependiendo de la clase de MHC. Estos tienen que ser capaces de unirse a una amplia variedad de antígenos (promiscuidad), y deben hacerlo con afinidad relativamente fuerte. Ahora, el MHC en humanos se conoce específicamente como HLA, y esto ¿por qué? ¿o qué significa? HLA son las siglas de Antígeno Leucocítico Humano y se le denominó así porque mediante experimentos se vio que el rechazo de tejido extraño trasplantado entre individuos en una sola especie, en este caso los humanos, eh, era el resultado de una respuesta inmunitaria montada contra moléculas de superficie celular, específicamente contra el antígeno leucocítico humano. Por eso mismo se le llamó HLA, entonces este MHC en el humano se vio implicado en el rechazo de los trasplantes. Y dependiendo de su codificación genética, vamos a dividirlos en tres clases. Las dos primeras además van a tener variantes clásicas y no clásicas. Entonces, aquí tenemos las moléculas del MHC en humanos, conocidas como HLA, se dividen en clase 1, eh dentro de las clásicas van a incluir el HLA-B, C y A, cuya función va a ser presentación de antígenos a las células CD8. Y no clásicas que ya van a tener una función un poquito más especializada, como lo son la HLA-E, F y G, específicamente esta, en el feto va a evitar el rechazo por CD8 de los antígenos del padre y una HLA-H. La clase 2, igual, va a dividirse en clásicas, como son la HLA-DP, DQ y DR, estas van a tener la función de presentación de antígenos a los linfocitos T CD4. Y las moléculas no clásicas clase 2 van a ser la HLA-DM y DO. Finalmente, las clases 3 van a producir moléculas, por ejemplo, del complemento, proteínas del complemento, que son las C2, C4, también pueden producir otras moléculas como la linfotoxina A o el TNF.
[9:03]Ahora, algunas de sus propiedades genéticas son las siguientes: los genes que lo van a conformar son polimórficos, esto significa que dentro de la población existen muchas formas alternativas de cada gen o alelos. Van a tener una herencia en haplotipos, o sea, van a ser grupos de alelos, tanto de MHC 1, 2 y 3 no van a estar separados, van a estar enlazados. Y nosotros heredamos uno del padre y uno de la madre, que son estos que están aquí, haplotipos. Y su expresión va a ser codominante, que significa esto, que los productos de genes tanto maternos como paternos son expresados al mismo tiempo y en las mismas células. No va a predominar uno sobre el otro. Aquí tenemos un ratoncito con alelos BB y otra ratoncito con alelos K diagonal K. Y el ratoncito hijo, la progenie 1, va a heredar un alelo B y un alelo K, va a ser codominante. Cómo podemos interpretar esto de manera terapéutica. Bueno, se dice que la progenie F1, que es este ratoncito, va a ser histocompatible con ambos cepas parentales. Esto significa que es capaz de aceptar injertos tanto de su padre como de su madre. Sin embargo, ni uno ni otro de los progenitores va a poder aceptar un injerto de su descendencia F1, porque la mitad de las moléculas de MHC que provienen del otro progenitor serán vistas como no propias o extrañas y así quedarán sujetas a reconocimiento y rechazo por el sistema inmunitario.
[10:54]Continuamos hablando sobre las funciones de este MHC. Además de su importancia durante la presentación de antígenos, también van a intervenir en otros procesos de la inmunidad, como lo son el demostrar células sanas. Esto se da mediante el despliegue de MHC clase 1 propia para demostrar que una célula está sana, y esto sucede principalmente con las con las células NK, natural killer. Porque una célula normal expresará MHC 1, que será reconocido por la célula NK, y esto va a inhibir sus estímulos de muerte, y por lo tanto no va a matar la célula. Sin embargo, cuando una célula pierde su MHC, como por ejemplo, sucede en el caso de algunas células tumorales o infectadas por virus, esta célula NK no se va a inhibir, y por lo tanto va a matar a esta célula. Otra función que tenemos es la selección negativa para los linfocitos T o tolerancia central. En esta se va a desplegar un péptido propio clase 1 y clase 2 para probar células T en desarrollo respecto a su autorreactividad. En este proceso, una célula de la estroma tímico va a expresar MHC y si el linfocito T en desarrollo se une con una afinidad moderada, va a sobrevivir. Sin embargo, si se une con una afinidad más fuerte de la normal, van a necesitar de muerte (apoptosis), ¿por qué? Pues porque puede generar autorreactividad y por lo tanto muerte a células propias causando daño en nuestro cuerpo. Y finalmente lo veremos también implicado en la tolerancia periférica. En esta situación, se van a desplegar un péptido propio clase 1 y clase 2 para mantener tolerancia hacia proteínas propias, y esto se da mediante diferentes procesos que ya veremos en un video hecho para este tema. Entre los que destacan la anergia y el arresto celular del ciclo celular, que se da por CTLA-4. Ahora, hay situaciones en las que suceden cambios de expresión del MHC, donde puede regularse al alza o a la baja. Estas son las siguientes: puede haber una regulación genética. Esto significa que la presencia de desencadenantes internos o externos, que pueden ser invasores intracelulares o citocinas, puede causar el aumento en la expresión de genes que codifican para el MHC. Como lo son el CIITA y el RFX. Estos son activadores de transcripción específicamente para el MHC clase 2. La interferencia viral por su parte, va a causar una regulación negativa del MHC, esto significa que algunos virus van a interferir con la expresión de MHC clase 1 y así van a evitar la detección temprana por células T CD8+ para su supervivencia. Entre estos virus destacan el citomegalovirus, el virus de la hepatitis B y el adenovirus 12.
[13:45]Ahora, la emisión de señales por citocinas también puede causar cambios en la expresión del MHC. Eso sucede porque la unión de las citocinas a sus receptores respectivos va a inducir cascadas de emisión de señales intracelulares que pueden activar factores de transcripción y alterar patrones de expresión, como sucede aquí. Por ejemplo, el interferón alfa va a ser producido después de la infección viral o bacteriana y el TNF-alfa secretado por las células presentadoras de antígenos, son citocinas de las primeras que que desencadenan un evento de regulación ascendente del MHC clase 1. Ascendente. Por su parte, el interferón gamma va a ser secretado por los linfocitos T activados, y de igual manera, va a aumentar la expresión de MHC clase 1, pero en etapas más tardías. Además de que induce la expresión del activador transcripcional clase 2 o CIITA, que es el que vimos aquí, lo que va a aumentar de manera indirecta la expresión de moléculas de MHC clase 2, excepto en los linfocitos B, donde se da una regulación a la baja, o sea, negativa. Y finalmente, la interleucina 4 nos va a aumentar la expresión de moléculas clase 2 en las células B en reposo, lo que aumenta su capacidad de presentación de antígenos. Y bien, hasta aquí el video de hoy. Espero que les haya sido de mucha ayuda y les haya gustado. Si les gustó, los invito a suscribirse y activar la campanita para que les lleguen notificaciones cada vez que subimos un nuevo video. Pueden buscarnos en Facebook como InmunoAprende y seguirnos en Instagram. Subimos contenido muy interesante todos los días. Nos vemos en el próximo video.
