Comment la mutation BRAFV600E altère une voie de signalisation et favorise la formation de cancers

[0:00]Avec cette figure, nous allons voir un exemple de dysfonctionnement de voie de signalisation qui peut mener à un cancer. Nous allons nous intéresser à la protéine BRAF. Et il existe une mutation qui s'appelle BRAF V600E et qui se retrouve dans la moitié des cas de mélanome. Alors pourquoi, comment cela fonctionne ? Et bien, BRAF se trouve dans une cascade de voie de signalisation qui est activée normalement par des facteurs de croissance. Donc les facteurs de croissance, c'est des protéines qui sont sécrétées par l'environnement des cellules et qui sont reçues par un récepteur souvent tyrosine kinase. Et ce récepteur va activer une cascade de signalisation avec RAS, BRAF. BRAF est une sérine thréonine kinase qui va phosphoryler sur une sérine ou une thréonine la protéine MEK. Et MEK à son tour est une kinase qui va phosphoryler ERK et ainsi de suite. Et tout cela va activer une survie des cellules et une prolifération normale contrôlée des cellules physiologiques sous le contrôle des facteurs de croissance. Dans le cas de la mutation BRAF V600E, et bien il y a une valine de cette protéine euh dans la chaîne d'acide aminé, il y a une valine qui est changée en acide glutamique. Et cela va changer la conformation de cette sérine thréonine kinase et cela va la rendre constitutivement active. Donc constitutivement active, ça veut dire qu'elle va tout le temps phosphoryler euh MEK sur une sérine ou une thréonine. Indépendamment de la présence des facteurs de croissance et de tout ce qu'il y a normalement en amont dans la cascade de signalisation. Et donc la cellule va constamment être stimulée à avancer dans son cycle cellulaire, à proliférer. Et cela lui donner aussi des capacités de survie extrêmement importantes, plus que la normale. Et c'est ça qui va causer les cancers, les cellules tumorales. Alors ça, c'est une des causes qui va aboutir à euh former des tumeurs et notamment des mélanomes. Alors euh, il y a eu des progrès thérapeutiques qui euh ont été euh réalisés et vous avez maintenant des inhibiteurs de cette forme euh active de euh BRAF qui existe. Et il y a une molécule qui s'appelle le Vémurafénib et qui un composé chimique qui inhibe les formes mutées de BRAF et euh ainsi permet d'éviter cette prolifération excessive. Et ça a de bons résultats thérapeutiques contre les mélanomes.