[0:01]Hola, ¿qué tal a todos, amigos? Eh, bienvenidos al curso de inmunología básica, y el día de hoy vamos a ver el tema de antígenos y anticuerpos. No olviden que están en Inmuno Aprende. Recuerda suscribirte a nuestro canal de YouTube, dale like a nuestra página de Facebook y seguirnos por Instagram. Subimos contenido muy interesante todos los días. Comenzamos con la intro.
[0:34]Y bien, el índice de contenidos del día de hoy va a ser el siguiente. Lo primero que veremos serán unas cuantas generalidades sobre antígenos y anticuerpos. Posteriormente hablaremos sobre la estructura del anticuerpo, mencionando conceptos importantes como la región variable, la región constante, los anticuerpos secretados y de membrana y entre otras muchas cosas muy importantes. Y finalmente, veremos cómo se da este proceso de la unión entre un antígeno y un anticuerpo, mencionando otros conceptos importantes como lo son este las características de los antígenos, definiciones relacionadas con este proceso y finalmente las características de esta unión. Empecemos entonces con unas generalidades. Primero, tenemos que definir qué es un antígeno y qué es un anticuerpo. Un antígeno es cualquier sustancia ajena al organismo que pueda o no estimular una respuesta inmunitaria. Es importante recalcar este o no porque cuando genera la respuesta inmunitaria siempre se le llamará inmunógeno. Un anticuerpo, por su parte, son proteínas circulantes producidas por las células plasmáticas que son derivadas de los linfocitos B. Estas van a producirse en respuesta a la expresión de antígenos y van a unirse a ellos, cumpliendo diferentes funciones que veremos más adelante. ¿Qué otras moléculas, además de los anticuerpos, se pueden unir a los antígenos? Además de los anticuerpos, también pueden unirse a las moléculas del MHC y los receptores de linfocitos T. Sin embargo, los anticuerpos son los que tienen mayor capacidad de discriminar entre un antígeno y otro y también se unen con mayor fuerza a ellos. ¿Entonces, qué sucede durante esta unión antígeno-anticuerpo? Antes que nada, hay que saber que los anticuerpos existen de dos formas, unidos a membrana, específicamente a la de los linfocitos B y secretados, que están circulando por la sangre y neutralizan las toxinas. Entonces, lo primero que va a suceder es la unión antígeno-anticuerpo que sucede en la membrana de los linfocitos B.
[2:22]Ya más adelante, veremos más a detalle las características químicas y físicas de esta unión. Esto va a provocar una activación de los linfocitos B vírgenes, que se van a diferenciar hacia células plasmáticas productoras de anticuerpos. Estas células plasmáticas van a secretar anticuerpos específicos para el antígeno que se unió. Y finalmente, van a tener un mecanismos de eliminación de antígenos, como lo son la neutralización de los microbios o toxinas, la activación del complemento, la opsonización y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Estas ya las vimos más o menos en los videos pasados, pero esta última es un mecanismo nuevo que es necesario comentarlo. Principalmente se da por los las células NK. Entonces, los las células NK tienen receptores de alta especificidad, de alta adhesión para algunos anticuerpos, que cuando se unen, van a liberar sus gránulos citotóxicos, eh que contienen, por ejemplo, granzimas o perforinas, y estas van a provocar la citotoxicidad en la célula infectada. Y finalmente, para terminar con las generalidades, es importante decir que el estudio de los anticuerpos y sus reacciones con los antígenos se conoce como serología. Veamos ahora la estructura de los anticuerpos. Los anticuerpos van a tener cadenas, dos ligeras, que es esta chiquita y esta otra, y dos pesadas, que son estas grandes, toda esta y toda esta. Las ligeras se representarán con la letra L y las pesadas con la letra H. Estas van a estar unidas de igual manera por enlaces disulfuro. También va a tener regiones, una región variable, tanto en la cadena ligera, que es esta, como en la cadena pesada, que es esta o esta. Estas regiones variables se van van a participar en el reconocimiento de los antígenos. Y la región constante también va a ser parte de la cadena pesada y ligera. En la cadena pesada es esta región constante de la cadena pesada, hasta aquí, y de la cadena ligera es esta, región constante de la cadena ligera. Estas no van a tener contacto con el antígeno, pero van a mediar las funciones al interactuar con otras moléculas del sistema inmune. Y también van a tener una región de bisagra, que esta región es el segmento más sensible a la escisión proteolítica. Eh, específicamente se han hecho experimentos de escisión por con con papaína. Estos experimentos se hicieron en IgG de conejo, y se vio que esta papaína actúa sobre la región bisagra y la escinde al anticuerpo en tres regiones separadas. Dos regiones Fab, que son, significa fragmento de unión al antígeno, que son idénticas y conservan la capacidad de unirse a antígenos. Y una región Fc o fracción cristalizable. Esta va a tener tendencia a asociarse a sí misma y cristalizarse, por eso su nombre. Ahora, la región variable del anticuerpo va a este tener su diversidad, pero se va a limitar a tres segmentos, que se conocen como segmentos hipervariables o regiones determinantes de complementariedad, y son tres: CDR1, CDR2 y CDR3. Estas son las que se van a unir al antígeno y van a tener la variabilidad para hacerse específicos para cada antígeno. Y específicamente la la CDR3 es la que tiene un contacto más extenso e igualmente es la más variable. La región constante del anticuerpo este va a determinar las las distintas clases de isotipos de las este de los anticuerpos o inmunoglobulinas. Entonces, vamos a tener la inmunoglobulina A, que tiene dos subtipos, la IgA1 e IgA2, la inmunoglobulina D, la E, la G, que tiene cuatro subtipos, la IgG1, 2, 3 y 4, y la IgM. Y diferentes isotipos y subtipos de anticuerpos van a realizar funciones distintas. Como, por ejemplo, la IgA se va a encontrar principalmente en las mucosas. Como, por ejemplo, mucosas respiratorias, mucosa del sistema digestivo, etcétera. La IgE nos va a proteger contra parásitos, se va a unir a receptores de alta afinidad en los mastocitos y basófilos, los va a este desgranular y va a provocar reacciones alérgicas. Bueno, los síntomas de reacciones alérgicas. La IgD va tiene una función desconocida contra los patógenos, pero tiene un papel esencial en la diferenciación de los linfocitos B vírgenes. La IgM participa en la respuesta primaria a agentes infecciosos o antígenos, o sea, la primoinfección. La IgG participa en la respuesta secundaria, o sea, una reinfección. Específicamente, la IgG2 participa en la defensa contra las bacterias encapsuladas y esta va a ser la única inmunoglobulina que atraviesa la barrera placentaria, protegiendo así al recién nacido. Ahora, ¿cuál es la diferencia entre los anticuerpos secretados y de membrana? Ya vimos que unos se unen al al linfocitos B, a la membrana de los linfocitos B, y los otros neutralizan toxinas, pero ¿qué es lo que los hace diferente? Bueno, van a diferir en la secuencia de aminoácidos de su extremo de la región constante de la cadena pesada, que es justamente esta que está aquí. En el caso de la forma secretada va a este, que se encuentra en sangre y otros líquidos extracelulares, su porción terminal va a ser hidrófila. Y en el caso de los unidos a membrana, eh van a contener un tramo terminal que incluye dos segmentos: una región transmembranaria hidrófoba, o sea que repele el agua, y se y va a seguirle a esta un tramo yuxtamembranario intracelular con carga positiva, que es justamente este este que está aquí.
[7:49]Lo que lo hace, lo que la hace este con tendencia a unirse a la membrana. Los anticuerpos monoclonales son otro tipo de anticuerpos específicos frente a un solo epítopo del antígeno. Más adelante en las siguientes diapositivas veremos a qué se refiere este epítopo. Tienen diversas funciones específicas, como, por ejemplo, la identificación de marcadores fenotípicos. Esta va a ser la base para clasificar a los diferentes linfocitos y otros leucocitos. También tiene una función en el inmunodiagnóstico, mediante la identificación de anticuerpos o antígenos específicos de la orina o tejidos, vamos a poder diagnosticar ciertas enfermedades. Para la identificación de tumores, esto nos va a servir para determinar el origen tisular de diferentes tumores mediante tinciones histológicas. Y también tiene una función en el tratamiento de algunas enfermedades, por ejemplo, los anticuerpos contra citocinas específicas, como lo son el TNF alfa para la artritis reumatoide, contra CD20 para tratar leucemias de células B, contra el factor de crecimiento epidérmico, para células cancerosas, entre muchos otros tratamientos. Ahora hablemos un poquito sobre la semivida de los anticuerpos. La semivida es la medida en de cuánto tiempo van a permanecer estos anticuerpos en sangre luego de ser secretados. Más específicamente es el tiempo medio antes de que el número de moléculas de anticuerpo se reduzca a la mitad y la semivida depende de los diferentes isotipos de anticuerpos. Por ejemplo, la IgE tiene una semivida en circulación de dos días, sin embargo, asociada a su receptor de alta afinidad en los mastocitos, prolonga su semivida. La IgA tiene una semivida circulante de tres días, la IgM de cuatro días, y la IgG es la que tiene una vida circulante mayor, que va de veintiuno a veintiocho días. Este aumento de su vida, eh, se debe a la capacidad de la IgG a unirse al receptor Fc neonatal o FcRn. Entonces, este este receptor Fc neonatal va a transportar las moléculas de IgG sin dirigirlas a los lisosomas, o sea, que no se van a degradar. Entonces, las va a reciclar y las va a devolver a la circulación, y específicamente la IgG1 e IgG3 van a tener una mayor semivida y son más eficientes. ¿Cuáles son los usos clínicos que le podemos dar a esta mayor semivida? Bueno, este se ha se ha experimentado que fusionando la parte activa biológica de algunas proteínas de uso terapéutico con la porción Fc de la IgG, se posibilita la unión de estas proteínas al FcRn y de este modo, ampliamos la semivida de las proteínas inyectadas. Como, por ejemplo, CTLA4-Ig, este, unida a esta porción de Fc de la IgG, va a aumentar su semivida. Y ¿cuál es la función de esta proteína? Bueno, esta nos va a prevenir selectivamente la activación del CD28, al interactuar con B7-1 y B7-2. Eh, ¿y esto en qué interviene? Bueno, recordemos que estas moléculas van a intervenir en la en el desarrollo de los linfocitos T. Esto usa como tratamiento para la artritis reumatoide. De aquí lo podemos ver de una mejor manera. Normalmente, la activación de los de los linfocitos T se da mediante la, mediante los linfocitos T helper. Eh, esto es necesario, eh, que suceda un abrazo inmunológico, así se le puede llamar, mediante moléculas estimuladoras y coestimuladoras. B7-1 y B7-2 son moléculas coestimuladoras. Entonces, una vez que sucede esta unión de las moléculas, se va a diferenciar y van a ejercer sus funciones los linfocitos T. Sin embargo, y por otra parte, los linfocitos T regulatorios van a bloquear esta unión naturalmente y van a bloquear también el desarrollo y la función de las células T. Y el CTLA4-Ig, análogo a una función regulatoria de los linfocitos T, eh, va a hacer lo mismo. Va a bloquear la interacción entre B7-1 y B7-2 y tampoco va a permitir el desarrollo de los linfocitos T. Entonces, van a morir las células, va a haber una anergia y va a haber un bloqueo en la diferenciación. Pero eso no es todo. Además de eso, como pueden unirse a la célula al a las moléculas de B7, expresadas en las células dendríticas, pueden activar una vía de catabolismo para el triptófano, que también es muy importante durante la activación de los linfocitos T. Entonces, esta inhibición, esta inhibición del triptófano, nos va a inhibir también indirectamente la activación de los linfocitos y la muerte de estas células. Ahora sí, vamos a ver cómo se da este proceso de unión antígeno-anticuerpo y sus características. Antes que nada, es importante mencionar también a los antígenos. Ya hablamos de los anticuerpos, ahora vemos los antígenos. Como ya dijimos, es cualquier sustancia que puede unirse específicamente a una molécula de anticuerpo o al receptor del linfocito T, pero no necesariamente necesita estimular una respuesta. Por otra parte, el inmunógeno son antígenos que sí estimulan una respuesta inmunitaria. Los haptenos son, es otro concepto importante que necesitamos conocer. Estas van a ser moléculas pequeñas, por lo general, menores a 10.000 Dalton, incapaces por sí solas de generar una respuesta inmune, ¿por qué? Por su pequeño tamaño. Para esto van a necesitar un transportador que las convertirá en inmunógenas. Ahora, un determinante o epítopo, que es lo que mencionamos en diapositivas pasadas, va a ser una porción del antígeno, como, por ejemplo, esta porción chiquita, que va a ser reconocida por los anticuerpos. Y a los antígenos que tienen diferentes o múltiples epítopos, se les conoce como multivalentes, y a la propiedad se le conoce como multivalencia. El paratópo, el paratópo, por otra parte, es el lugar específico de unión del anticuerpo al antígeno. Entonces, el epítopo se va a unir al paratópo. Este paratópo pertenece a la región variable de la molécula del anticuerpo o del receptor del linfocito T. Recordemos que la región variable del anticuerpo es la que tiene contacto con el antígeno. Ahora, la disposición espacial de los diferentes epítopos va a afectar un poquito la unión del antígeno-anticuerpo. ¿Cómo? Bueno, pueden existir eh epítopos o determinantes no solapados, que es cuando los determinantes están bien separados, como, por ejemplo, aquí hay un determinante y aquí hay otro, y están bien separados. Entonces, estos van a poder unirse a dos o más moléculas de anticuerpo sin influirse entre sí. Sin embargo, se les llama solapados cuando los determinantes están muy cerca, digamos, a esta distancia más o menos. Entonces, la unión del primer anticuerpo al determinante puede provocar una interferencia en la unión de un segundo anticuerpo. Eso ya nos va a provocar una interferencia, una mala unión. Ahora, también pueden existir efectos alostéricos. Esto es que la unión de un anticuerpo puede provocar el cambio de estructura tridimensional del antígeno, y esto puede influir de una manera positiva, o sea, mejorando la unión, o negativa, empeorando la unión, o haciéndolo más deficiente. Los determinantes proteicos van a tener diferente naturaleza dependiendo de su plegado y su estructura, y vamos a dividirlos en tres. Van a llamarse conformacionales cuando están accesibles a las proteínas originales y se pierden con la desnaturalización. Como, por ejemplo, aquí tenemos este. El determinante está aquí plegado y naturalmente, de manera este normal, puede reconocerse. Sin embargo, cuando se desnaturaliza, se pierde totalmente este antígeno y ya no se puede reconocer. Perdón, este epítopo. También puede haber determinantes o epítopos lineales o secuenciales. Estos, al contrario de los conformacionales, van a exponerse solamente al desplegarse. Entonces, eh aquí normalmente cuando están plegados, como en este primero, quizás alguno se puede reconocer, pero otro va a quedar este inaccesible. Entonces, al momento de la desnaturalización, estos se van a desplegar y van a quedar los dos reconocibles. Y finalmente, también puede haber neoantígenos. Entonces, estos neoantígenos se deben a modificaciones posteriores a la síntesis, como, por ejemplo, una decisión de el enlace peptídico. Aquí, por ejemplo, tenemos que hay un este, un fragmento de proteína que va a tener una falta de determinante. Ahora, al momento de la proteólisis, va a generarse este determinante y va a ser capaz la unión. Se formó neoantígeno. ¿Cuál va a ser la base química de esta unión antígeno-anticuerpo? Bueno, el reconocimiento del antígeno por el anticuerpo va a determinar va a implicar uniones de tipo no covalente y reversibles. Y van a tener dos características muy importantes, una es la afinidad. Esta es la fuerza de unión entre una sola zona del anticuerpo y el epítopo del antígeno. La avidez, por su parte, es la suma de la fuerzas de unión de la diferentes zonas del antígeno con el anticuerpo, o sea, es la fuerza global. Aquí, por ejemplo, tenemos que se está uniendo un anticuerpo a una sola zona del antígeno. Eso se le llama afinidad. La avidez es la suma de, por ejemplo, en este caso, dos zonas de unión y hay anticuerpos que tienen más zonas de unión, que tienen una mayor avidez, una mayor fuerza global. Y bueno, ya para finalizar, es importante mencionar algunas características que se dan durante este reconocimiento. La primera que tenemos es la especificidad. Los anticuerpos son capaces de distinguir entre pequeñas diferencias en la estructura química de moléculas de antígenos, así pequeñísimas diferencias químicas. Y esto es muy necesario para que los anticuerpos generados durante la respuesta no reaccionen no reaccionen entre moléculas propias que puedan tener una estructura parecida. Aquí tenemos este ejemplo que es este una reacción normal. El antígeno A se va a unir a su anticuerpo antia, ¿por qué? Porque lo va a reconocer, está hecho específicamente para él. No se va a unir a otro. Sin embargo, existen situaciones donde se puede eh crear una reacción cruzada. Esto se refiere a que algunos anticuerpos producidos contra un antígeno se pueden unir a un antígeno diferente, pero con una estructura relacionada, y esto va a ser la base para diferentes enfermedades autoinmunes. Por ejemplo, hay dos situaciones. Cuando el anticuerpo antia se va a unir a un antígeno que no es el antígeno A, pero que va a tener el epítopo compartido, o sea, la región que el anticuerpo reconoce va a ser la misma del antígeno A en el antígeno B. Y por otra parte, muy similarmente, tenemos que, eh el anticuerpo antia se puede unir al antígeno C si presenta un epítopo con una estructura similar al del antígeno A. Entonces, quizás no es la misma, pero es muy similar. Entonces, el anticuerpo anti-A no va a diferenciarlos y se va a unir. Esto va a provocar una respuesta que no debería haber, y, como les digo, es la base de algunas enfermedades autoinmunes. Otra propiedad muy importante es la diversidad. Esta hace referencia a la gran cantidad de anticuerpos, cada uno específico para un solo antígeno. Este grupo total se conoce como repertorio de anticuerpos. Y la otra característica es la maduración de la afinidad. Eh, esta es importante porque la capacidad de neutralización de los microbios y toxinas depende de la afinidad con la que estén unidos, y cómo vamos a desarrollar esta afinidad. Bueno, esta afinidad se desarrolla mediante cambios sutiles en la región variable durante una respuesta inmune. Y es justamente lo que tenemos aquí. Los cambios en la estructura de un anticuerpo nos van a generar una maduración de la afinidad, y esto puede ser por mutaciones somáticas en la región variable. Y la relevancia funcional que va a tener es que va a haber un aumento de la afinidad con una mayor capacidad de neutralización de microbios, y pero sus funciones efectoras no van a cambiar. Siempre van a ser las mismas. Y bueno, hasta aquí el video de hoy. Espero que les haya gustado y que hayan aprendido mucho. Eh, muchas gracias por verlos. Los invito a suscribirse y a darle like y a buscarnos en nuestra página de Facebook como Inmuno Aprende y seguirnos en Instagram. 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