[0:02]Hola, ¿qué tal a todos y bienvenidos a un nuevo video del curso de inmunología básica? El día de hoy hablaremos sobre el tema de presentación de antígenos, que está muy relacionado con el video pasado que vimos sobre complejo mayor de histocompatibilidad. No olviden que están en inmunoaprende, recuerden suscribirse a nuestro canal de YouTube, darle like a nuestra página de Facebook y seguirnos por Instagram. Subimos contenido muy interesante todos los días. Comencemos con la intro.
[0:37]Okay, continuando entonces, veremos el contenido del día de hoy. Primero hablaremos una pequeña introducción sobre el procesamiento y presentación de antígenos. Luego de esto, hablaremos específicamente sobre el procesamiento de antígenos, mencionando las vías endógenas de procesamiento, la vía exógena, la presentación cruzada y finalizando con un breve resumen del tema. Comenzamos entonces. Eh la presentación de antígenos es un proceso necesario para que la respuesta adaptativa pueda mostrar todas sus características, que como podemos recordar son especificidad, memoria, diversidad y discriminación entre lo propio y lo ajeno. Para esto eh son necesarios dos pasos, el procesamiento y la presentación hacia los linfocitos T CD4 y CD8. Y aquí van a intervenir diferentes participantes como lo son las células presentadoras de antígenos, los linfocitos T, los eh los mismos antígenos y finalmente las moléculas de MHC clase 1 o clase 2. Ahora, el reconocimiento de antígenos se puede dar de diferentes formas. Eh, los anticuerpos y los linfocitos B los reconocen de una manera directa. Sin embargo, los linfocitos T, solo reconocen a los antígenos que están posicionados sobre la superficie de otras células. Y para esto necesitan la ayuda de unas moléculas llamadas eh complejo mayor de histocompatibilidad. Eh para esto el antígeno, recordemos, va a estar eh por lo general oculto, su epítopo del antígeno va a estar oculto y necesita sufrir una proteólisis para exponerse. Luego de esto, va a colocarse sobre el surco de unión de la molécula de MHC para finalmente poder presentarse a los linfocitos T CD4 o CD8. También recordemos que el MHC tiene dos clases, en realidad en el humano son tres, pero la tercera no participa en esta presentación de antígenos. La clase 1 va a ser presentada por todas las células nucleadas del cuerpo, recordemos que las células no nucleadas, por ejemplo, son los eritrocitos. El tipo de antígenos que presenta son los antígenos intracelulares y las células a las que las a las que son presentados estos antígenos son a los linfocitos T CD8 citotóxicos. La la clase 2 eh el MHC clase 2 va a ser presentado por las células presentadoras de antígenos, como son las células dendríticas, los macrófagos o los linfocitos B. Los antígenos que puede presentar son extracelulares y va a ser presentado hacia los linfocitos T CD4 o cooperadores. Entonces, el procesamiento de antígenos se va a definir como un proceso metabólico que digiere proteínas hacia péptidos, que entonces pueden ser desplegados sobre la superficie celular junto con una molécula de MHC clase 1 o clase 2. Sea clase 1 o clase 2, depende de la vía. Entonces, como les digo, existen dos vías por las que se van a llevar a cabo y estas dependen de la naturaleza del antígeno, si son intracelulares o extracelulares. La primera que veremos es la vía endógena. Esta se asocia con el procesamiento de antígenos endógenos, intracelulares, como por ejemplo, proteínas virales y su unión es preferente al MHC clase 1. Y lo primero que va a suceder es la formación de péptidos. Esto se da mediante unas proteínas intracelulares, bueno, unos complejos llamados proteosomas, que van a degradar las proteínas intracelulares hacia péptidos. Muchas de las proteínas son establecidas como objetivo mediante una proteína llamada ubiquitina, entonces lo que pasa es lo siguiente: Tenemos aquí la proteína o nuestro antígeno, va a ser conjugada con la ubiquitina para señalarla como un objetivo y finalmente va a dirigirla hacia el proteosoma para ser degradada hacia péptidos que van a poder exponerse en la superficie celular con el MHC clase 1. Ahora, en las células presentadoras de antígenos va a haber un complejo parecido, pero se va a conocer como inmunoproteasoma y este se va a formar de la siguiente manera. Mediante la estimulación de interferón gamma y TNF alfa se van a estimular los genes LMP2 y LMP7. Esos van a codificar subunidades catalíticas de reemplazo y van a hacer la conversión del proteosoma estándar a inmunoproteasoma de esta manera. Y bueno, este último va a tener unas características especiales que le van a permitir uno, aumentar la producción del péptido y dos, una una unión más eficiente al MHC clase 1. Continuando con el proceso, después de esta formación de los péptidos, van a tener que transportarse hacia del citosol hacia el retículo endoplasmático rugoso, porque es ahí donde está el MHC. Entonces, el transportador encargado de este proceso se denomina TAP, conocido bueno, sus siglas significan transportador asociado con procesamiento de antígeno y va a constar de dos proteínas, TAP1 y TAP2. A estas van a tener a su vez dos dominios cada una. Uno que se va a proyectar hacia la luz del retículo endoplasmático rugoso y otro que va a ser el dominio de unión al ATP. Y se va a proyectar al citosol. Entonces, los péptidos generados en el citosol por el proteosoma van a ser translocados del TAP hacia el retículo endoplasmático rugoso mediante un proceso que requiere la hidrólisis de ATP, esto es ATP necesario. Finalmente eh mencionarles también que una enfermedad por deficiencia de TAP es el síndrome de linfocito desnudo. Eh por qué se ha encontrado que algunos pacientes eh en este con este síndrome van a expresar moléculas de MHC por un nivel bajo más bajo de lo normal. Esto a causa de efectos en los genes TAP1 y TAP2 y las manifestaciones clínicas que van a presentar son infecciones bacterianas frecuentes de las vías respiratorias superiores, eh infecciones crónicas de los pulmones eh y lesiones cutáneas necrosantes sobre las extremidades y en la parte media de la cara. Luego de este paso viene el montaje del péptido en la molécula de MHC clase 1. Entonces, los componentes del MHC, o sea, las cadenas alfa y beta, son sintetizadas en los ribosomas del retículo endoplasmático rugoso, que es a donde llega el péptido en el paso pasado. Estas cadenas necesitan ser montadas en un complejo de MHC clase 1 estable que requiere la presencia de un péptido en el surco de unión para poder salir del retículo endoplasmático rugoso. Entonces, para esto también para este proceso de montaje requerimos la participación de unas proteínas llamadas chaperonas moleculares. Y la primera que veremos es la calnexina, que es esta que está aquí. Entonces, junto con la proteína ERP57, se va a asociar a la cadena alfa del MHC y va a promover su plegamiento. Entonces aquí está asociada la calnexina, el ERP57 y la cadena alfa. Luego de esto, cuando la beta 2 microglobulina se une a la cadena alfa, que es esta que está aquí, la calnexina se va a liberar y el este complejo que queda va a unirse a otras dos chaperonas llamada calreticulina y la tapasina. Y ahora, especialmente esta tapasina que va a acercar este complejo hacia el TAP, permitiendo que el MHC adquiera el péptido que antigénico que llegó del citosol. Y finalmente la última proteína que va a participar es el ERAP. Este es bueno, esto es una aminopeptidasa, más bien dicho, que va a eliminar el residuo amino terminal de los péptidos que vienen del citosol. Esto para poder alcanzar un tamaño óptimo y que se puedan unir al MHC. Entonces finalmente la molécula del MHC clase 1 va va a disociarse del complejo calreticulina, tapasina, ERP57 y se va a quedar solamente con el péptido. Entonces, después de esto va a salir hacia la superficie celular por medio del complejo de Golgi y así ya va a poder presentarse hacia las hacia las células CD8. Ahora veamos la vía exógena. Esta vía se asocia con el procesamiento de antígenos exógenos y su unión va a ser preferente al MHC clase 2. Que van a presentar, como podemos recordar, a los linfocitos T CD4. Y el primer paso en esta vía es la fagocitosis del antígeno. La fagocitosis del antígeno, como podemos recordar, tiene dos pasos. Primero la unión y reconocimiento por medio de receptores de superficie celular específicos y después un engullimiento o absorción que se da mediante seudópodos de membrana celular o mediante endocitosis mediada por receptores. Los macrófagos y las células dendríticas usan ambos procesos.
[8:44]Luego de esta fagocitosis, debe darse la formación de péptidos. Entonces, una vez que está internalizado el antígeno, va a degradarse hacia péptidos mediante compartimentos en la vía de procesamiento endocítica. Estos van disminuyendo su pH e incluyen tres. El primero son los endosomas tempranos con un pH de 6 a 6.5. Los endosomas tardíos o endolisosomas con un pH de 4.5 a 5 y finalmente los lisosomas con un pH de 4.5. En las CPA el endosoma tardío contiene MHC clase 2 en el cual ocurre degradación final de proteína y carga de péptido hacia proteínas MHC clase 2.
[9:28]Para finalmente llevarlo a la superficie celular. Este este antígeno va a tardar de 1 a 3 horas en pasar por la vía endocítica y finalmente aparecer en la superficie celular como complejo péptido MHC 2. Ahora la pregunta es, ¿por qué las moléculas de MHC clase 2 se unen únicamente a los antígenos extracelulares y no a los generados por la vía endógena? Bueno, y para responder a esta pregunta está la participación de este del de la cadena invariante o CD74. Entonces, cuando se sintetizan moléculas de MHC clase 2 dentro del retículo endoplasmático rugoso, sus cadenas alfa y beta se asocian con esta cadena invariante. Y qué es lo que va a hacer, esta cadena invariante va a interactuar con el surco de unión de péptido clase 2 y va a evitar que los péptidos derivados de manera endógena se unan mientras la molécula esté dentro del retículo endoplasmático rugoso. Además, puede estar involucrada también en la salida del MHC clase 2 del retículo endoplasmático rugoso y su redireccionamiento hacia los compartimentos endocíticos. Y también puede participar en su plegamiento en el plegamiento de las cadenas alfa y beta de clase 2. Entonces, para que este antígeno generado de manera endógena no se una al MHC clase 2, tenemos aquí a la cadena invariante. El siguiente paso es el montaje del péptido de la molécula ah en el MHC clase 2. Conforme la actividad proteolítica aumenta en cada compartimento sucesivo, la cadena invariante se va degradando. Sin embargo, un segmento corto de la cadena llamado CLIP va a permanecer unido al MHC clase 2, ocupando físicamente el surco de unión y por esto va a evitar que cualquier otra otra péptido se una prematuramente a esta molécula. Y tenemos que aquí eh vamos de esta manera, el MHC clase 2 va a unirse hacia la cadena invariante para no para no dejarse unirse a los péptidos generados de manera endógena. Poco a poco se va a ir degradando, pero va a quedar el segmento CLIP para evitar igual una unión prematura de péptidos. Y el último participante que tenemos es el HLA-DM que va a requerirse para catalizar el intercambio de CLIP hacia péptidos antigénicos. Y los péptidos antigénicos que se unan con más fuerza van a ser los que lleguen a la superficie celular como complejos MHC péptido y finalmente presentarlo hacia las hacia los linfocitos T CD4.
[11:57]Finalmente, un pequeño resumen. Aquí tenemos ambas vías de procesamiento. La vía endógena dada por eh por el MHC clase 1 va a presentar proteínas virales, bueno, antígenos generados de manera endógena.
[12:16]Como proteínas virales va a degradarlos mediante proteosomas, estos van a pasar al retículo endoplasmático rugoso mediante las proteínas TAP y finalmente ya que están unidos al MHC clase 1, van a exponerse y van a ser presentados hacia los linfocitos T CD8 o citotóxicos. Y la vía exógena que va a presentar antígenos extracelulares por medio del MHC clase 2. Estos van a ser fagocitados, posteriormente degradados de manera eh por los endosomas y finalmente van a ser presentados por el MHC clase 2 hacia los linfocitos T CD4. Sin embargo, existe una vía llamada presentación de antígenos cruzada. Y en esta eh se requiere a la capacidad de las células dendríticas, principalmente, de capturar mediante fagocitosis células infectadas por virus o células tumorales, procesarlas y presentarlas a linfocitos T CD8 mediante el MHC clase 1. Entonces es como comienza con una vía exógena, pero termina con una vía endógena, porque la presentación es hacia linfocitos T CD8 y mediante el MHC clase 1. Esta es esta es la presentación cruzada de antígenos. Y bueno, aquí termina el video. Espero que les haya gustado mucho y les haya servido para aprender toda esta vía de procesamientos y presentaciones de antígenos. Si les gustó el video, denle like, búsquenos en Facebook como inmunoaprende y sígannos por Instagram, sí, subimos contenido muy interesante todos los días. Nos vemos en el siguiente video.
