[0:01]Mutaciones genéticas. ¿Qué importancia tienen las mutaciones del material genético? Las enfermedades genéticas surgen por alteración en el material genético de los organismos vivientes. Estas alteraciones (mutaciones) pueden ser heredadas de los padres o progenitores, o surgir de manera espontánea en la mayoría; para diagnosticarlas, además del análisis clínico-dismorfológico exhaustivo, se requiere la identificación de la mutación responsable, así como de los factores de riesgo con su ocurrencia. ¿Qué es una mutación? Es un cambio estable en la secuencia de nucleótidos de la cadena del ADN, capaz de ser heredado. Dicho cambio puede dar lugar al desarrollo de enfermedades o no tener ningún efecto. Las mutaciones son la base de la variación genética, que es clave para la evolución. Las mutaciones, son la fuente primaria de variabilidad genética de las poblaciones, y ocurren en nuestras células constantemente. ¿Cómo se originan las mutaciones? Las mutaciones pueden ser heredadas de los progenitores, o producirse de manera espontánea, a partir de: errores en la reparación del ADN, errores en la replicación del ADN durante la división celular, exposición a mutágenos, infecciones virales, etc. Las mutaciones que surgen, de modo espontáneo, se las conoce como mutaciones de novo.
[1:23]¿Qué importancia tiene el proceso de reparación del ADN? En este proceso intervienen más de 100 genes, y es una de las únicas moléculas biológicas que sistemáticamente experimenta dicho proceso, en vez de ser sustituido simplemente. Sin la reparación de gran eficiencia del contenido informativo de ADN quedaría tan degradado que quizá sería imposible la existencia de sistemas biológicos complejos. ¿Qué relación existe entre la reparación del ADN y el desarrollo de mutaciones? La reparación del ADN es un proceso crítico que previene mutaciones y mantiene la estabilidad genética. Cuando este proceso falla o disminuye como en el caso de la edad avanzada, enfermedades o exposición a factores adversos, puede dar lugar a la aparición de mutaciones que ocasionen un envejecimiento acelerado, un mayor riesgo enfermedades y el desarrollo de algunos tipos de cáncer. Ejemplo de error en la reparación del ADN: Xeroderma pigmentoso, enfermedad genética rara que hace que la piel y los ojos sean muy sensibles a la luz ultravioleta, producida por mutaciones en genes que participan en la reparación del ADN: DDB2 (locus 11p11.2), ERCC1(locus 19q13.3), etc. Los afectados no pueden reparar mutaciones inducidas por la luz ultravioleta, y están predispuestos a desarrollar cáncer de piel.
[2:32]¿Cuáles son los mecanismos implicados en el desarrollo de una mutación? Son diversos los mecanismos que originan alteraciones en la composición o secuencia del ADN, tanto a nivel molecular (un nucleótido), de un gen o un número reducido de genes, como a nivel de la estructura y número cromosómico. El ADN puede sufrir reordenamientos anómalos, pérdidas o deleciones, rupturas, inserciones, inversiones, translocaciones, etc.
[2:57]¿Qué daños sufre el ADN en las mutaciones? La depurinación: es la eliminación del enlace N-glucosídico entre la base nitrogenada y el azúcar, con la consiguiente pérdida de un residuo de adenina o guanina. La desaminación: es la pérdida de grupos amino. Normalmente la desaminación de la citosina produce uracilo. El daño oxidativo de las bases nitrogenadas: es un tipo de lesión que se produce en el ADN cuando se acumulan demasiadas moléculas inestables (radicales libres), e insuficientes antioxidantes para eliminarlas.
[3:28]Mutación puntual por transición y por transversión. Mutación por transición, consiste en la sustitución de una purina por otra purina (A ↔ G), o de una pirimidina por otra pirimidina (T ↔ C). Mutación por transversión, consiste en la sustitución de una purina por una pirimidina, o viceversa.
[3:47]¿Qué consecuencias ocasionan las mutaciones del material genético? Estas pueden tener un efecto benéfico, neutro o nocivo para el organismo. Cuando ocurren en las células germinales (células que dan origen a los ovocitos y a los espermatozoides), pueden heredarse a la descendencia. Cuando ocurren en las células somáticas (células orgánicas no sexuales) no se heredan a la descendencia.
[4:12]¿Cómo se clasificación las mutaciones? Los cambios en el material genético pueden ser clasificados tomando en cuenta diferentes criterios como: su origen, sus efectos o consecuencias, la cantidad de material genético afectado, etc.
[4:29]a) Clasificación de las mutaciones según su origen. Según su origen, las mutaciones genéticas pueden ser: espontáneas, cuando surgen de forma natural como resultado de procesos biológicos o químicos naturales, como los errores durante la replicación del ADN, daños fortuitos en el ADN, movilización de elementos genéticos transponibles, etc. inducidas: cuando surgen como consecuencia de la exposición a mutágenos químicos, físicos o biológicos.
[4:55]b) Clasificación de las mutaciones según sus efectos o consecuencias. Mutación morfológica. Es aquella que altera la forma o la apariencia y/o la distribución de estructuras corporales en desarrollo, o una vez culminadas las etapas del desarrollo: coloración, forma, estructura, etc. Suele producir anomalías o enfermedades. Ej.: la neurofibromatosis. Mutación letal. Es aquella que afecta la supervivencia de los individuos, provocando la muerte antes de la madurez sexual. Es decir provoca la disminución de la capacidad del individuo para sobrevivir y/o reproducirse. Ej: Generalmente es recesiva o ligadas al X. Mutación deletérea. Es aquella que aumenta la susceptibilidad o predisposición del individuo a padecer ciertas enfermedades o trastornos. También se llama mutación nociva, patogénica o causante de enfermedad. Ej.: Hemofilia, Osteogénesis imperfecta, Retinosis pigmentaria… Mutación condicional. Es aquella que expresa un fenotipo mutante en condiciones restrictivas y un fenotipo normal en condiciones permisivas. condición restrictiva: es aquella en la que el fenotipo se altera o el organismo pierde su viabilidad. Ej.: Polidactilia, Sd. Marfán, DMD. condición permisiva: es aquella en la que el producto del gen mutado es funcional. Ej.: Virus de la influenza, Virus del sarcoma de Rous Cuando el cambio de aminoácidos no altera la función de la proteína en una forma importante se describe como neutra. Cuando el cambio se expresa en las mismas situaciones, pero no en otras, se denomina como condicional. La proteína alterada cambiará la forma en que actúa a diferentes temperaturas o entornos químicos. Las mutaciones con importancia médica, son las que alteran la función biológica, por mecanismos críticos, y se las clasifica como nocivas. Mutación bioquímica o nutritiva. Es aquella que altera funciones bioquímicas, como la producción o actividad de enzimas. Cuando la enzima afectada se asocia a la alimentación, el organismo podrá sobrevivir, siempre y cuando no tenga contacto con el producto para el cual carece de la enzima. Ej. Algunos errores innatos del metabolismo.
[7:00]Mutación de pérdida de función (anuladora o nula). Es aquella que reduce, elimina o impide que la expresión de un gen o producto genético determinado, se pueda llevar a cabo correctamente, por lo que desaparece alguna función del organismo que la presenta. Ej.: mutación del gen hTPH2 que produce la enzima = Depresión unipolar. Las mutaciones con pérdida de función en el gen de la queratina 32 alteran la homeostasis inmunitaria de la piel en la pitiriasis rubra.
[7:27]Mutación de ganancia de función. Es aquella que aumenta la actividad de un gen, le da una nueva función, o lo expresa de forma anormal, generando un fenotipo nuevo. Ej.: 1) la resistencia a antibióticos desarrollada por algunas bacterias, 2) una mutación en un micro-ARN que da lugar a una nueva enfermedad esquelética. Ganancia de función de la mutación del p53: con rol en el desarrollo, la progresión y los enfoques terapéuticos del cáncer Mutación silenciosa. Es un cambio en una de las bases del DNA, que modifica la composición del codón (triplete de nucleótidos), sin que este deje de codificar pero para el mismo aminoácido; y sin alterar la secuencia de aminoácidos de una proteína. Ej.: el cambio del codón CUU a CUC.
[8:10]Polimorfismo. Es un cambio o variación natural en la secuencia del ADN que se presenta con una frecuencia mayor a la esperada por el azar en los individuos de una población, y que suele tener poco o ningún impacto en la función de la proteína. Ej: 1) el polimorfismo C677T del gen MTHFR puede afectar la actividad de la metilentetrahidrofolato reductasa del gen MTHFR, aumentando el riesgo de procrear un descendiente con DTN. 2) el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) C/T-13910 en el gen de la lactasa, está asociado con la tolerancia a la lactosa. Mutación Missense (mutación de sentido erróneo o contrasentido). Es un cambio en un solo par de bases del ADN (una base nitrogenada del triplete o codón) que provoca la incorporación de un aminoácido diferente en una proteína. Ej.: anemia de células falciformes, fibrosis quística, progeria.
[9:00]Mutación Nonsense (sin sentido, de parada o finalizadora). Es un cambio en la secuencia del ADN, que codifica para un codón de terminación en vez de un codón específico de un aminoácido. Ej.: la conversión de un codón CAG a un codón UAG, que termina la traducción en lugar de insertar glutamina, las mutaciones sin sentido en SMAD8, que se asocian con la hipertensión arterial pulmonar. c) Clasificación de las mutaciones según el nivel de la mutación o la cantidad de material genético afectado. Las mutaciones pueden ocurrir en multitud de niveles o lugares, y comprometer desde segmentos muy pequeños, como un solo nucleótido en un gen o un grupo reducido de genes, a fragmentos muy grandes; y alterar la estructura y número de genes y de cromosomas. En base a este criterio, las mutaciones pueden ser: génicas o puntuales, subcromosómicas o regionales y cromosómicas.
[9:51]Mutación génica o puntual. Es la alteración en la secuencia de nucleótidos (afecta a un solo par de bases nitrogenadas) de un solo gen. Algunas pueden ser benignas, mientras otras pueden tener repercusiones funcionales, cambios en la expresión génica o alteraciones en las proteínas codificadas; y causar enfermedades. Ej.: acondroplasia, distrofias musculares, anemia de células falciformes, fibrosis quística, enfermedad de Alzheimer, algunos tipos de cáncer, etc. Ejemplo de enfermedades producidas por mutaciones génicas: Enfermedad de Huntington, Locus 4p16.3. Neurofibromatosis, Locus 17q11.2. Acondroplasia (FGFR3), Locus 4p16.3. Hipercolesterolemia familiar, Locus 19p13.1-13.3. Mutación regional o subcromosómica. Es una alteración en el orden o número de genes de un fragmento cromosómico, que determina en la alteración estructural de los cromosomas, por lo que también se las conoce como alteraciones o anomalías cromosómicas estructurales.
[10:55]Mutación cromosómica. Es la alteración que implica la modificación, ganancia o pérdida de material cromosómico, ya sea, en uno o más cromosomas, o en series o dotaciones cromosómicas completas; con una tercera categoría que consta de diferentes constituciones cromosómicas en dos o más líneas celulares (mosaicismos). Las mutaciones cromosómicas, son las mutaciones mas observadas en humanos, su frecuencia es de 1 mutación por cada 25 a 50 divisiones meióticas, de las cuales; la gran mayoría termina en abortos espontáneos tempranos. ¿Qué es un mutágeno? Un mutágeno es un agente físico, químico o biológico que altera o cambia la información genética de un organismo, incrementando la frecuencia de mutaciones por encima del nivel natural. No todas las mutaciones son inducidas o causadas por mutágenos, la mayor parte de ellas ocurren de manera espontánea durante la replicación, reparación y la recombinación del ADN. ¿Qué es un transposon? Es un fragmento pequeño de ADN (secuencia pequeña de ADN), que se puede mover y reinsertar en otras partes del genoma. También se les conoce como elementos transponibles o “genes saltarines”; son elementos frecuentes del genoma, y constituyen una adición “insegura” que pueden influir en la expresión génica.
