[0:00]Salut les confrères et sœurs, c'est Dr Parkour et aujourd'hui, on résout le conflit antibioco bactérien. Nous sommes en guerre. Mettez-y votre cœur, c'est parti.
[0:19]S'il y a une chose qui m'a fait galérer durant mes années de médecine, c'est bien les antibiotiques. Ma mission, c'est de faire de vous des experts en antibiothérapie sans même en ressentir la moindre difficulté. Et pour ça, je vous ai concocté plusieurs vidéos. Vous vous rappelez dans l'ancienne vidéo, on devait connaître notre ennemi, les bactéries. Vous les connaissez tous par cœur maintenant. Dans cette vidéo, on va détailler comment un antibiotique défonce une bactérie. Par quel moyen ? Comment les bactéries font pour se défendre ? Comment elles résistent ? On va apprendre ensemble la grande famille des entérobactéries, détailler comment réaliser et comprendre un antibiogramme et on va finir par décrire la pharmacologie globale des antibiotiques. J'espère que vous êtes prêts. On y va ! 1, les actions des antibiotiques. En gros, vous avez quatre types d'armes pour défoncer une bactérie. Soit on défonce la paroi de la bactérie, soit on l'empêche de faire des protéines, en défonçant son ADN, en défonçant son ARN ou en inhibant sa synthèse protéique. En attaquant le ribosome, ADN polymérase, et cetera. Pour défoncer la paroi, je vous ai dit, on a en chef de file, les bêtalactamines. En fait, ça détruit pas réellement la paroi comme un titan, mais vu qu'il y a une croissance bactérienne, en fait, on cherche seulement à inhiber la reformation de la paroi. Ça inhibe la liaison aux PLP, protéine liant la pénicilline. Et au sein des bêtalactamines, on a plusieurs familles. Parmi les bêtalactamines, on y trouve le tout premier antibiotique que tout le monde connaît, la pénicilline qui a été découverte par accident par Alexander Fleming. Et au sein même des pénicillines, vous avez plusieurs sous-familles, comme les pénicillines A, V, G, M, et cetera, qu'on verra juste après. Vous avez les céphalosporines de différentes générations qu'on verra après, première, deuxième, troisième, quatrième, cinquième génération. Vous avez enfin les carbapénèmes et vous avez aussi les glycopeptides. Après, vous avez ceux qui forment des lésions de l'ADN bactérien, notamment les quinolones, les sulfamides, et les imidazolés, principalement le métronidazole qui forment des métabolites et donc des lésions sur l'ADN bactérien. Pour la ARN, retenez Rif en piscine. Retenez pour la synthèse protéique qu'on peut viser le ribosome avec aminoside ou macrolide pour une sous-unité et les cyclines pour une autre unité et l'acide fusidique. Voyez, on a un arsenal thérapeutique assez varié. Mais si on a un tel arsenal, c'est parce qu'il faut à chaque fois s'adapter à la bactérie. Laissez-moi vous donner un exemple. 2, les résistances naturelles et acquises. Si on prend une bactérie intracellulaire, comme par exemple les mycoplasmes, bah la bactérie, elle est partie en intracellulaire, donc elle a plus de paroi. Donc les bêtalactamines ne pourront pas détruire de paroi, ils seront inefficaces. Un autre exemple. La famille des glycopeptides, c'est des antibiotiques très puissants, mais des molécules très grosses. Et rappelez-vous, les bactéries à gram négatif ont une membrane externe. Et cette membrane externe, elle a des trous, des pores. Mais les trous de cette membrane externe sont trop petits et ça peut pas laisser passer glycopeptide pour défoncer la paroi. Par conséquent, toutes les bactéries à gram négatif sont naturellement résistantes au glycopeptide. En parlant de résistance naturelle, laissez-moi vous parler des entérobactéries. On en a déjà parlé, ce sont la majorité des bacille gram négatifs qui sont majoritairement dans le tube digestif. Les entérobactéries sont classées en quatre groupes en fonction de leurs résistances naturelles. Dans le groupe 1, vous avez Escherichia coli, Proteus mirabilis, Shigella et Salmonella. Ces bactéries sont les entérobactéries les plus sensibles puisqu'ils sont sensibles à l'amoxicilline qui est la pénicilline la plus basique. Maintenant, passons au groupe 2. On y trouve majoritairement les bactéries Klebsiella. Les Klebsiella ont une résistance naturelle à l'amoxicilline. Pourquoi ? Parce qu'ils ont une enzyme qui vont neutraliser la pénicilline, une pénicillinase. Mais heureusement, ces bactéries sont sensibles à l'augmentin. L'augmentin, c'est de l'amoxicilline à laquelle on a rajouté de l'acide clavulanique qui va contourner la pénicillinase. Et sinon le groupe 2 est également sensible aux autres bêtalactamines qui sont plus puissantes comme les céphalosporines. Maintenant, passons au groupe 3. Dans le groupe 3 des entérobactéries, on retrouve principalement entérobactère, Morganella, Serratia et Providencia. Et juste faites gaffe, vous avez Citrobacter Koseri en groupe 2, mais Citrobacter freundii en groupe 3. Bon, il faut pas vous étonner si des fois ça a des noms de Pokémon, mais bon, ça permet de s'éclater un petit peu à l'hôpital des fois. Le groupe 3 possède une céphalosporinase. Donc c'est clairement un niveau au-dessus. Mais c'est une céphalosporinase de bas niveau chromosomique. Ça veut dire que c'est résistant à l'Amox, à l'augmentin, céphalosporine de première et deuxième génération. Mais heureusement, les scientifiques ont réussi à contourner ça en fabriquant des céphalosporines de troisième génération, des C3G auxquelles les entérobactéries du groupe 3 sont sensibles. Mais bon, c'est pas parce que c'est sensible qu'il faut forcer sur les C3G parce que sinon on va créer des résistances acquises. Et celui-là, vous le voyez pas beaucoup, mais le groupe 4, c'est avec Yersinia où vous avez une pénicillinase et une céphalosporinase et aussi le Non. Non. Voilà, ça c'est la preuve que je vais vraiment à l'hôpital. Et en parlant de C3G, les C3G ont un spectre d'action très large qui vise beaucoup de bactéries. Mais c'est pas non plus des antibiotiques miracles et cinq grands groupes de bactéries y sont résistants. Vous pouvez retenir le moyen mnémonique Leila, L E I L A. Les C3G sont inefficaces face à la Listeria, aux entérocoques, aux intracellulaires, c'est logique parce que intracellulaire, pas de paroi, or les C3G, c'est des bêtalactamines, Legionella et les anaérobies. Et par ailleurs, retenez aussi que les anaérobies sont résistantes aux aminosides. Et voilà, promis, en terme de résistance naturelle, c'est tout ce que vous avez à savoir. Maintenant, laissez-moi vous raconter deux courtes histoires. Tout d'abord, parlons d'Escherichia coli. On l'a vu à l'état naturel, à l'état sauvage, c'est une entérobactérie de type 1 qui est sensible à l'amoxicilline. Seulement, à travers le temps, on a clairement abusé sur la pénicilline. On a utilisé l'amoxicilline pour tout et n'importe quoi, les patients ne respectent pas toujours le temps de traitement nécessaire. C'est-à-dire que des fois, ils ont guéri au bout de 2 jours, qu'il fallait prendre les antibiotiques 7 jours et ils ont abandonné. Et ça, ça va favoriser des résistances. Escherichia coli qui à la base est censé être une toute petite bête toute mignonne sensible à l'amoxicilline, peu dans certains cas devenir multirésistante et on peut se retrouver des fois dans des situations d'impasse thérapeutique devant une simple Escherichia coli. La deuxième histoire que vous devez pour le coup connaître, c'est l'histoire du staphylocoque doré. À la base, le staphylocoque doré sauvage, il est sensible aussi à l'amoxicilline. Sauf que là, à l'heure actuelle, catastrophe totale, 95 % des staphylocoques dorés ne sont plus sensibles à l'amoxicilline. Ce sont maintenant des SASM, des staphylocoques Aureus sensibles à la méticilline. Vous voyez, c'est grave. On est maintenant à moins de 5 % de staphylocoque doré sauvage sensible à l'amox. Et encore, quand on a un SASM, on est relativement content. Maintenant, à l'hôpital, on peut avoir l'émergence de SARM, un staphylocoque Aureus résistant à la méticilline. Et ça, ça constitue quand même 20 % des souches. Et du coup, au fil des années, on a eu l'apparition de bactéries multirésistantes, les BMR. Parmi elles, vous avez le SARM et les EBLSE, les entérobactéries productrices de bêtalactamase à spectre étendu. En gros, c'est des bactéries sur lesquelles toutes les bêtalactamines sont inefficaces, sauf les carbapénèmes. Donc quand vous voyez des BLSE, sortez les PNN. Grâce au PNN, on était donc sorti d'affaire face à ces bactéries multirésistantes. Jusqu'à l'apparition de bactéries hautement résistantes, les BHRE. Parmi elles, vous avez les EPC, les entérobactéries productrices de carbapénémase. En gros, la bactérie, elle a fait ça. Oh non, des carbapénèmes, ma cryptonite. Carbapénémase, qu'est-ce que tu vas faire ? Et il y a aussi les ERV, les entérocoques résistants vanco. Maintenant la question qu'on peut se poser, c'est comment font les bactéries pour développer une résistance ? Les résistances apparaissent parce que les bactéries subissent des mutations chromosomiques et échangent leur matériel génétique avec des plasmides. En fait, il faut s'imaginer ça à la matière d'un film d'Hollywood. En gros, la bactérie, elle est sur le point de crever et avant de mourir, Netflix serait capable d'acheter les droits. Ça, ça peut aussi se passer quand on vise trop large avec un antibiotique par exemple. Certaines bactéries vont mourir à coup sûr, mais d'autres vont juste subir des dommages qui vont favoriser l'émergence de résistance. Les résistances des bactéries s'expriment à travers quatre mécanismes. Soit ils fabriquent une enzyme, c'est ce qu'on a vu pour inhiber l'antibiotique en question, soit ils modifient la cible qui est censée être visée par l'antibiotique. Ça, c'est justement le cas avec le SARM. La pénicilline était censée viser les PLP, protéines de liaison à la pénicilline et le SARM a tout simplement modifié cette cible, comme ça la pénicilline ne va plus sur ses PLP. Et pour info, le pneumocoque peut aussi avoir ce type de résistance. On peut avoir une diminution de la perméabilité membranaire, ça, c'est surtout pour les BGN avec leur membrane externe et on peut aussi avoir une augmentation du mécanisme d'efflux. C'est-à-dire que l'antibiotique va essayer de rentrer dans la paroi et puis il va se faire refouler. OK, c'est bien bon, on a parlé de sensibilité, résistance, mais finalement, c'est avec quel paramètre qu'on peut parler de sensibilité ou résistance ? 3, pharmacodynamique et pharmacocinétique des antibiotiques. Bon, techniquement, comment on fait pour déterminer si une bactérie est sensible ou résistante à un antibiotique ? En fait, c'est super simple. Votre patient a une infection, vous allez faire des prélèvements et vous allez les envoyer au laboratoire. Au laboratoire, le premier truc qu'ils vont faire, ils vont essayer d'identifier à l'examen direct, au microscope, quel est le type de bactérie. Par exemple, ils vont voir cette image au microscope et ils vont dire, ah, il s'agit de Coxiggram positif en amas. Et vu que maintenant vous connaissez vos bactéries, il s'agit à priori d'un staphylocoque. Et pour savoir si c'est un staphylocoque doré, épidermidis et cetera, il va falloir mettre cette bactérie en culture. C'est-à-dire qu'on va essayer de faire pousser la bactérie en laboratoire. Ça, ça peut prendre quelques jours. Et on va demander par la même occasion, un antibiogramme, c'est-à-dire que sur cette culture, on va tester des antibiotiques avec des concentrations différentes. Et on va alors déterminer une CMI, une concentration minimale inhibitrice. C'est la quantité ou la concentration minimale d'antibiotique qu'on a besoin pour stopper la croissance de cette bactérie. Si cette CMI est inférieure aux doses habituelles d'antibiotiques qu'on a l'habitude d'administrer, alors dans ce cas-là, on dit que la bactérie est sensible à cet antibiotique. Par contre, si j'ai une CMI qui est supérieure au dosage habituel que j'ai l'habitude de prescrire, ou voir même pire, une CMI supérieure au dosage toxique de l'antibiotique en question, dans ce cas-là, on dit que l'antibiotique n'est pas efficace sur cette bactérie parce qu'il faut des dosages énormes pour inhiber la croissance. Et dans ce cas-là, on dit que la bactérie est résistante à cet antibiotique. Et si on a une CMI qui est environ égale au dosage habituel, dans ce cas-là, on dit que c'est intermédiaire. Donc la CMI, c'est le dosage qu'il faut pour inhiber la croissance de la bactérie. Mais on a aussi la CMB, la concentration minimale bactéricide. La CMB, c'est la concentration minimale nécessaire pour tuer 99 % des bactéries. Maintenant, parlons un petit peu plus de la pharmacodynamique, l'activité du médicament sur le corps. Il faut connaître par cœur les antibiotiques qui sont bactéricides et bactériostatiques. Les antibiotiques bactéricides, ce sont les antibiotiques qui tuent les bactéries. Les bactériostatiques inhibent seulement la croissance. Pour faire très simple, dites-vous que tous les antibiotiques qui ont une action sur la synthèse protéique sont tous bactériostatiques sauf les aminosides. Et pour retenir ça, à l'époque, on avait un pote qui s'appelait Amine et Amine, c'était le genre de gars qui se laissait pas faire en stage. Du coup, on se disait Amine, c'est un bactéricide frère. Donc parmi les bactériostatiques, vous avez les macrolides, les cyclines, l'acide fusidique et après presque tout le reste, c'est du bactéricide. Et parmi les bactéricides, il y a deux grands types d'activité. Il y a les bactéricides qui sont temps-dépendants et ceux qui sont concentration-dépendants. Vous êtes d'accord pour qu'un antibiotique soit efficace, il faut que la concentration soit supérieure à la CMI. Eh bien les temps-dépendants, ils ont besoin d'être longtemps dans cette fenêtre thérapeutique où la concentration est supérieure à la CMI pour être efficace. Et du coup, les temps-dépendants, ils ont besoin de plusieurs administration par jour, voire des administrations continues pour être sûr qu'il soit le plus longtemps possible dans cette fenêtre thérapeutique où la concentration est supérieure à la CMI. Concernant les concentrations dépendants, là il faut réfléchir autrement. Là typiquement, c'est la puissance brute, c'est le coup de marteau qu'on a envie de faire sur la bactérie. Il faut taper fort et en une fois. Si je veux que ces antibiotiques marchent, il faut que la concentration soit élevée en un minimum de temps possible. Il faut un pic de concentration en fait. Et si j'ai pas la bonne concentration, bah je serai inefficace et je serai même toxique. C'est pour ça qu'en général, ces antibiotiques on les prescrit une seule fois par jour. Et ce qui est important à surveiller, c'est la concentration au moment du pic pour savoir si je suis efficace. Mais en réalité, ce qui est plus important à monitorer, c'est la concentration résiduelle entre les doses pour savoir si je suis encore toxique, auquel cas, je devrais espacer la prochaine dose. OK, maintenant, les concentrations et les temps dépendants, encore une fois, vous devez les apprendre par cœur. Je vous conseille de retenir les concentrations dépendants. Ils sont plus logiques et moins nombreux. Vous l'aurez deviné, le concentration dépendant, le plus répandu, c'est l'aminoside. Ouais, Amine, tu avais cette réputation, ouais. Donc les aminosides, c'est vraiment celui-là le principal à retenir. Et après, vous avez les quinolones et le métronidazole. Et pour le reste, c'est du temps-dépendant. Donc les bêtalactamines avec les pénicillines, les C3G et cetera, et les glycopeptides, donc tous ceux qui visent la paroi, eux, c'est du temps-dépendant. Maintenant, parlons de la pharmacocinétique, l'effet du corps sur le médicament. Dans notre corps, il y a quatre sites où les antibiotiques ont du mal à accéder. L'œil et le cerveau à cause de la barrière hémato-encéphalique, la prostate et l'os. Pour y accéder, il faut une bonne biodisponibilité et une bonne diffusion. Retenez que toutes les familles d'antibiotiques ont pratiquement une bonne diffusion sauf quatre, deux de la paroi et deux de la synthèse protéique, les bêtalactamines et les glycopeptides, et deux de la synthèse protéique, les macrolides et les aminosides. Les bêtalactamines et les macrolides ont une diffusion qui est moyenne, et les glycopeptides qui sont des grosses molécules et les aminosides avec leurs gros marteaux, eux, ils ont une biodisponibilité qui est médiocre. Tout le reste, tout ce qui s'attaque à l'ADN, l'ARN et les cyclines, ça, ça a une biodisponibilité qui est excellente. Là, vous vous dites qu'on en a vu des choses, mais croyez-moi, avec une petite conclusion, vous aurez les idées bien au clair. Vous avez quatre cibles d'antibiotiques : paroi, ADN, ARN et synthèse protéique. Ceux-là, ils sont bactéricides, ceux de la synthèse protéique, ils sont bactériostatiques sauf les aminosides. Les bactéricides temps-dépendants, c'est surtout ceux de la paroi. Les bactéricides concentration-dépendants, c'est surtout les aminosides, fluoroquinolones et métronidazole. On n'oublie pas non plus le groupe des entérobactéries avec le groupe 1, 2, 3 avec pas de résistance, pénicillinase de bas niveau, céphalosporinase de bas niveau. Et n'oubliez surtout pas d'apprendre la pharmacocinétique et pharmacodynamique de ces médicaments et leurs effets indésirables, si vous voulez être sûr d'être le meilleur. Félicitations, mes confrères et sœurs, vous êtes maintenant libre d'aller chercher les armes. On se retrouve dans la prochaine vidéo.
