[0:00]Salut la machine, j'espère que tu es au top. Nouveau thème de première spécialité, variation génétique et santé. Et nous allons d'abord nous intéresser aux mutations et à la santé. Vous êtes prêts ? C'est parti !
[0:17]Pour nous permettre de comprendre le lien entre les mutations et la santé, dessinons une carte mentale. Commençons tout d'abord par voir quelles sont les cellules touchées. Les mutations peuvent apparaître dans des cellules somatiques, c'est-à-dire n'importe quelle cellule de l'organisme ou des cellules germinales. Dans le premier cas, elles ne seront pas héréditaires, alors que dans le deuxième cas, oui. En effet, si on reprend le cycle de vie de l'homme, on comprend tout de suite que toute mutation qui a eu lieu dans une cellule germinale, c'est-à-dire une cellule des organes reproducteurs, va être transmise aux cellules reproductrices et ainsi transmise au nouvel individu. Cette mutation apparaîtra dans toutes les cellules de l'organisme, car elle était présente dans la cellule de départ, la cellule œuf ou zygote. Par contre, toute mutation qui a lieu dans une cellule au cours d'une mitose mal réalisée, ne sera présente que dans l'organe concerné et ne sera pas transmise à la prochaine descendance car elle n'aura pas eu lieu dans une cellule germinale. Toute mutation n'est pas forcément accompagnée de conséquences. Par contre, quand il y en a, elles peuvent provoquer le dysfonctionnement d'un organe ou un cancer, quand cela se passe dans des cellules somatiques. Au niveau des cellules germinales, il peut y avoir apparition d'un nouveau caractère. Ce caractère peut être avantageux ou désavantageux pour l'individu qui en hérite et cela peut contribuer à l'évolution d'une espèce par exemple. Cependant, ce nouveau caractère peut être pathologique et ceci peut également avoir une influence sur l'évolution de l'espèce. Mais intéressons-nous au côté santé. La pathologie peut être tardive comme dans le cas de la Corée de Huntington, où les symptômes n'apparaissent qu'à l'âge de 40 ans. Mais la pathologie peut également apparaître dès la naissance, ça va être le cas par exemple de la mucoviscidose ou de l'adrépanocytose. Intéressons-nous maintenant aux origines des mutations. Les mutations ont toutes pour origine des erreurs de réplication qui peuvent être soit spontané, soit provoquées par des agents mutagènes. Comme par exemple les UV qui vont provoquer des dimères de thymine, gênant ainsi la réplication. Je vous rappelle que la réplication de l'ADN intervient juste avant une division cellulaire et que pour cela, la double hélice d'ADN est ouverte par une enzyme, l'élicase, ce qui va permettre à une ADN polymérase de se fixer sur le brin et de le recopier. Seulement voilà, il peut y avoir des erreurs de copie. C'est ce qu'on appelle une mutation, c'est-à-dire une modification de la séquence en nucléotides de l'ADN. Il y a trois mécanismes de modification de la séquence en nucléotide. Si l'on part de ce brin constitué de neuf bases, on peut le modifier en insérant une base supplémentaire. On va avoir un décalage du cadre de lecture. Ce même brin d'ADN peut subir une substitution, on remplace un nucléotide par un autre. On va donc changer le code. Ce même brin peut également subir une délétion, c'est-à-dire qu'il va perdre un nucléotide, il va y avoir de nouveau un décalage du cadre de lecture. Et on en a déjà parlé, si l'erreur de réplication est conservée, il va y avoir stabilisation de la mutation et transmission aux cellules filles. Si les cellules filles sont des cellules somatiques, la mutation disparaîtra à la mort de l'individu, mais entre-temps, elle peut créer une tumeur. Si la transmission se fait à des cellules reproductrices, il y aura transmission à la descendance, conservation dans la lignée et peut-être apparition d'une maladie génétique. Donc, quel que soit le mécanisme responsable de la mutation, le codage de l'ADN est modifié. Et comme l'ADN va être transcrit en ARN messager pour ensuite lui-même être traduit en protéine, et bien l'ADN dont le codage a été modifié sera à l'origine d'un ARN messager modifié qui lui-même sera à l'origine d'une protéine différente voire même absente. Ce qui aura pour conséquence un fonctionnement cellulaire différent et donc un fonctionnement d'un organe différent et donc un fonctionnement de l'organisme différent. Et ces modifications de fonctionnement seront à l'origine de la pathologie. On distingue ainsi trois échelles d'expression de la mutation, une échelle moléculaire, une échelle cellulaire et une échelle macroscopique. On peut citer en exemple le phénotype drépanocytaire. Chez les individus atteints, l'hémoglobine appelée hémoglobine S est différente de l'hémoglobine normale. Même si elle possède 444 acides aminés, dans le codage de l'ARN messager, on va observer un uracile en position 20 au lieu d'observer une adénine en position 20. Celui-ci sera responsable de l'apparition d'une valine dans la structure primaire de la protéine à la place d'un acide glutamique. La modification de la structure primaire de l'hémoglobine engendrera une déformation des globules rouges qui prendront alors la forme d'une faucille. Ces globules rouges auront du mal à se déformer, ne pourront pas circuler dans les tout petits vaisseaux et on va observer des problèmes circulatoires, une anémie chronique puisque ces globules rouges sont plus fragiles et se cassent plus facilement et enfin de nombreuses crises articulaires. On peut citer comme autre exemple la mucoviscidose. Cette maladie est d'origine génétique et on la qualifie de systémique car elle touche plusieurs organes constitués des mêmes tissus. Dans cette maladie, il y a un défaut d'excrétion des ions chlorure vers le milieu extracellulaire. Ces ions chlorure ont pour but de fluidifier le mucus fabriqué par les cellules des différents tissus concernés. Et c'est une protéine qu'on appelle le canal CFTR qui s'occupe de transférer ces ions chlorure. On parle de canal à ions. Seulement voilà, au niveau du codage du gène responsable de la fabrication de cette protéine CFTR, on a un problème au niveau du codon 508, responsable d'une phénylalanine dans la structure primaire de la protéine. Il y a une délétion au condon 508, responsable de l'absence de F la phénylalanine. À ce moment-là la protéine ne sera plus fonctionnelle, les ions chlorure ne pourront plus être excrétés vers le milieu extérieur, le mucus va être très épais, va s'accumuler et comme les bactéries sont piégées à l'intérieur, et ben elles vont s'y multiplier rendant ainsi la personne malade. À retenir donc que toute modification du codage de l'ADN a des conséquences au niveau moléculaire, puis cellulaire, puis de l'organisme. Pendant longtemps, pour mettre en évidence un diagnostic de maladie génétique dans une famille, on s'est servi des arbres généalogiques. Aujourd'hui, on peut utiliser une analyse génétique. La combinaison des deux permet d'avoir un diagnostic fiable. Très souvent, on observe un seul gène muté responsable de la maladie, on parle de maladie monogénique. Si la maladie est clairement liée au sexe, le gène va être porté par un hétérozyme X ou Y. Si la maladie n'est pas liée au sexe, cela signifie que le gène est porté par un autosome. Pour bien comprendre une maladie génétique, il est primordial d'identifier les différents allèles existants. Qu'il soit porté par un hétérozyme ou un autosome. Et pour un individu, on va pouvoir observer trois génotypes possibles. Soit l'individu est homozygote dominant, soit il est homozygote récessif, soit il est hétérozygote. Et selon le caractère dominant ou récessif de l'allèle muté, les individus vont présenter des phénotypes différents. Prenons le cas d'un allèle muté dominant. Ainsi un individu homozygote dominant sera malade. Un individu homozygote récessif sera sain et un individu hétérozygote sera malade. Dans le cas où l'allèle muté récessif, l'individu homozygote dominant sera sain. L'individu homozygote récessif sera malade. Et l'individu hétérozygote sera porteur sain. On peut observer pour certaines maladies des formes intermédiaires de celle-ci en raison du statut hétérozygote des individus. Ça va être le cas notamment pour la drépanocytose. Et le pronostic prénatal dépendra des génotypes des parents. Soit ils sont connus, à ce moment-là, ce sera facile de faire un tableau de croisement, soit les génotypes sont indéterminés. Et là, ce sera un peu plus compliqué. Il faudra émettre des hypothèses en étudiant l'arbre généalogique de la famille. Et on va pouvoir déterminer le risque d'obtenir par exemple ce phénotype, en l'occurrence, le nombre de fois où ce phénotype existe sur quatre possibilités du tableau de croisement. Attention à votre vocabulaire. Vous allez estimer le nombre de chances d'être un individu en bonne santé et le nombre de risques d'être un individu malade. Ne me sortez pas au bac le nombre de chances d'être un individu malade car je ne vois pas où est la chance d'être malade. Donc dans le cas où l'on ne connaît pas les génotypes des parents, en étudiant l'arbre généalogique, on va déterminer la probabilité d'avoir un enfant atteint d'une maladie en combinant le risque des parents d'être hétérozygote et le risque des enfants d'être malade. Revenons sur le cas de la mucoviscidose et travaillons sur le gène CFTR, responsable du canal CFTR indispensable dans le fonctionnement de certains tissus. Il existe deux allèles, le Delta F 508+ qui est normal et le Delta F 508- qui est muté. Vous voyez qu'on a donné à l'allèle le nom de sa mutation. Il faut savoir que dans la population, il y a une possibilité sur 34 d'être hétérozygote. L'allèle Delta F 508- est récessif, il faut donc être homozygote récessif pour être malade. Prenons le cas de cette famille dans laquelle il y a des cas de mucoviscidose. Je vous rappelle que les carrés sont les garçons et les ronds sont les filles. Dans cette famille, Maria et John décident d'avoir un enfant. John ne sait pas si dans sa famille il y a des cas de mucoviscidose. On va donc considérer qu'il a un risque sur 34 d'être hétérozygote. Si Elisa est malade, c'est qu'elle est forcément Delta F 508- Delta F 508-. Ce qui veut dire que chacun de ses deux parents possède au moins un allèle récessif. Et comme ils ne sont pas malades, c'est qu'ils sont hétérozygotes. Ainsi, pour déterminer le risque de Maria d'être hétérozygote, puisqu'elle n'est pas malade, donc elle ne peut pas être homozygote récessif, elle est forcément homozygote dominant ou hétérozygote. Donc, pour calculer le risque de Maria d'être hétérozygote, il faut réaliser le tableau de croisement de ses parents. Et voici le tableau de croisement obtenu. Dans ce tableau de croisement, nous avons disposé les deux possibilités de gamètes produits par Annie et les deux possibilités de gamètes produits par Marc. Je vous rappelle qu'ils sont hétérozygotes. Ils vont donc lors de la méiose transmettre à la cellule reproductrice fabriquée, soit un allèle normal, soit un allèle muté. Quand on pratique la fécondation, on rétablit le caryotype et nous observons deux allèles du même gène. Et nous avons trois combinaisons possibles. Soit l'enfant reçoit deux allèles dominants, il est homozygote dominant sain. Soit l'enfant reçoit deux allèles récessifs, il est homozygote récessif malade. Et nous avons deux possibilités d'enfants qui reçoivent deux allèles différents qui seront donc hétérozygotes, porteur sain. Maria n'étant pas malade, peut être soit homozygote dominant, soit hétérozygote. Maria a donc deux possibilités sur trois, puisqu'elle n'est pas malade, on oublie celle-là. Deux possibilités sur trois d'être hétérozygote. Donc le risque pour Maria et John d'être tous les deux hétérozygotes, il est de 2/3 x 1/34. Et le risque pour leur fœtus d'être atteint de mucoviscidose, il correspond au risque que les deux parents soient hétérozygotes en même temps multiplié par le risque d'obtenir un enfant homozygote récessif. Et cela nous donne un risque sur 204. Si j'avais pris un couple au hasard dans la population, leur risque d'avoir un enfant malade est de 1/34 x 1/34, c'est la probabilité du couple d'être tous les deux hétérozygotes, fois 1/4, c'est la probabilité d'obtenir un enfant homozygote récessif à partir d'un couple hétérozygote. Cela nous donne une possibilité sur 4624. Vous voyez qu'aujourd'hui, il est très facile de faire un pronostic prénatal et de déterminer le risque pour un couple d'obtenir un enfant malade. Cela permet de mettre en place très rapidement des traitements et des protocoles de soins. Les premiers traitements les plus courants sont les soins palliatifs qui permettent de soigner les symptômes. Ça peut aller de la greffe, à l'utilisation d'antibiotiques, à l'ajout de protéines défectueuses, celles qui n'ont pas été fabriquées correctement, de la kinésithérapie ou encore d'autres méthodes, tout va dépendre de la mutation et de la maladie qui en découle. Aujourd'hui, avec le développement des technologies de la médecine, on s'oriente de plus en plus sur les soins curatifs avec notamment la thérapie génique. Cela consiste à remplacer le gène défectueux par un gène efficace et pour cela, on va se servir d'un vecteur viral modifié. L'idée est donc d'envoyer un virus contenant le gène d'intérêt dans les cellules pour que ce gène d'intérêt s'intègre à l'ADN de la cellule et la modifie. L'idéal est de pratiquer ceci sur des cellules souches afin qu'elles soient à l'origine d'un remplacement stable dans le temps. On peut également faire surexprimer une protéine, par exemple celle qui est absente, en utilisant toujours un vecteur viral modifié. Cette thérapie est efficace. Cependant, elle est souvent temporaire. En effet, en raison de la mort des cellules et du renouvellement cellulaire, on va devoir souvent recommencer le traitement. On pense notamment aux vecteurs viro qui sont envoyés par aérosol dans les poumons pour modifier les cellules pulmonaires des individus atteints de mucoviscidose. Les cellules ont été modifiées à un instant T mais en raison du renouvellement cellulaire, progressivement elles vont être remplacées par les cellules de la muqueuse pulmonaire qui elles sont mutées. Voici donc en résumé sur cette carte mentale tout ce que l'on pouvait dire sur les mutations et la santé.
