[0:02]Seminario de actualización en Ginecología y Obstetricia INPer 2024. Bienvenidos al seminario de actualización de Ginecología y Obstetricia del Instituto Nacional de Perinatología. Soy la Dra. Andrea Valle Centeno y es para mí un honor presentar el tema Edad Materna Avanzada en el Embarazo, un abordaje integral, impartido por la Dra. Lucía Sánchez Acosta. Buenas tardes, mi nombre es Lucía Sánchez Acosta, residente de segundo año en ginecología y obstetricia y el día de hoy les voy a presentar la monografía titulada Edad Materna Avanzada en el Embarazo, un abordaje integral, la cual fue supervisada por la Dra. Grecia Yazmín Palma Cordero, residente de tercer año de Ginecología y Obstetricia y coordinada por el Dr. Alejandro Rosas Balán, médico adscrito coordinador de adolescencia. Los objetivos de esta monografía son establecer protocolos de evaluación personalizados que consideren riesgos médicos y obstétricos específicos asociados con la edad materna avanzada. Analizar estrategias de manejo prenatal avanzado que aborden las necesidades de las mujeres con edad materna avanzada, facilitar la toma de decisiones informadas por parte de la paciente con información clara y comprensible. Evaluar los resultados a corto como a largo plazo de las intervenciones y estrategias para el manejo en mujeres con esta condición. Analizar el impacto que tiene la edad materna avanzada en la salud materna como en las complicaciones que va a tener durante el embarazo, así como los desenlaces perinatales. A manera de introducción, es bien conocido que los embarazos de mujeres con edad materna avanzada han ido aumentando drásticamente a lo largo de los años, esto llevando a un envejecimiento de los ovocitos y una fertilidad reducida. Debido a esto se han descrito que las aneuploidías aumentan significativamente con la edad, específicamente en las pacientes mayores de 35 años, esto debido a una mala función del trofoblasto y errores de segregación cromosómica durante la meiosis. La edad materna avanzada se definió por la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia en 1958 como aquella mujer que se embaraza a partir de los 35 años de edad. Asimismo, el Colegio Americano lo define como las mujeres que tienen más de 35 años en la fecha estimada del parto, este límite de edad se debe a la disminución de la fertilidad y la presencia de anormalidades genéticas. Para entender la complejidad de los desafíos que se van a enfrentar estas mujeres, es fundamental empezar a definir la salud reproductiva, la cual no solo se refiere a la capacidad de tener hijos, sino también aquel bienestar físico, mental y social en todos los aspectos relativos al sistema reproductivo, funciones y procesos en todas las etapas de la vida. Por lo cual cobra eh suma importancia ya que los riesgos y incidencias van a cambiar según va avanzando la edad materna. La clasificación del riesgo de un embarazo es un componente esencial en la atención prenatal, ya que nos va a permitir identificar de manera temprana a las pacientes que están más expuestas a riesgos para poderles darles un adecuado manejo y seguimiento desde una primera visita. La edad materna es un factor clave que va a colocar este embarazo en una categoría de moderado riesgo. Esto se debe a que a medida que va aumentando la edad, van aumentando los riesgos asociados como la presencia de trastornos hipertensivos, diabetes gestacional y desenlaces perinatales. A nivel mundial, la edad materna avanzada tiene una prevalencia de aproximadamente 1.5% de todos los embarazos. En el 2014 en Estados Unidos de América se reportaron que el 9% de los embarazos fueron en mayores de 35 años.
[3:00]Lo que representa un aumento del 23% desde el año 2000. Asimismo, la edad media primerizas en en madres primerizas ha ido también en aumento en los países desarrollados, con una edad media de 26.3 años en Estados Unidos, 29.6 años en Canadá y 28.3 años en Suecia. Les presento la siguiente gráfica, la cual se representa el aumento en la tasa de nacimientos en mujeres con edad avanzada desde 1970 hasta el año 2002, encontrándose un incremento significativo a partir de los años 80. Este incremento se debe ya que en los últimos años se ha observado que las madres han decidido postergar la maternidad debido a continuación de los estudios y lograr objetivos profesionales y asimismo se han encontrado mejores opciones anticonceptivas. A nivel nacional, en el año 2021, se reportaron aproximadamente 23 nacimientos de mujeres eh mayores de 30 años y solo un 2% en mujeres mayores de 40 años. Se solicitaron datos al servicio de estadística institucional del periodo del 2023 a junio 2024, donde se reportaron 540 mujeres de 35 años o más, que resolvieron un embarazo en el INPer. De las cuales 7.9% tuvieron un aborto, 5.9% desarrollaron preeclampsia, 5.1 desarrollaron diabetes gestacional y 2.9% tuvieron restricción de crecimiento uterino y solo 0.5% muerte fetal. Ahora nos enfocaremos en los aspectos biológicos que van a influir en el envejecimiento reproductivo en las mujeres de edad materna avanzada. Se sabe que la eficacia reproductiva va a permanecer estable hasta los 31 años de edad, disminuyendo progresivamente desde entonces, haciéndose mucho más evidente a partir de los 35 años. Desde el punto de vista endocrinológico, el primer signo de envejecimiento reproductivo es un aumento en los niveles de FSH, esto debido a una disminución en la retroalimentación negativa de la inhibina B sobre la FSH. Lo que nos lleva a una disminución en la reserva ovárica y en cuanto a la hormona antimulleriana se ha visto que existe una disminución del 50% a partir de los 37 años de edad. Durante el envejecimiento reproductivo en las mujeres van a ocurrir varios factores a nivel celular que van a llevar a una disminución tanto en la cantidad como en la calidad de los ovocitos, y estos cambios se van a volver más evidentes clínicamente a partir de los 35 años. Uno de estos es la cohesión cromosómica, la cual va a ser la unión de las de dos copias de cada cromosoma llamadas cromátidas hermanas, las cuales van a estar unidas mediante complejos de proteínas llamados cohesinas. La cohesión cromosómica nos va a asegurar que existe una división meiótica precisa y una adecuada segregación cromosómica, las cuales van a ser esenciales para prevenir aneuploidías, abortos espontáneos o anomalías congénitas. Eh por lo tanto, es es fundamental que las cromátidas hermanas permanezcan juntas por lo menos hasta la anafase. Y se ha visto que conforme la edad materna avanza, los ovocitos van a ser más susceptibles a ser eliminados por la separasa, la cual es una cisteína proteasa de la subunidad de cohesina RECB, la cual va a producir una mala segregación cromosómica, separación prematura de cromátida y aneuploidías. Asimismo, en los procesos de meiosis y mitosis va a existir una proteína programada llamada Shugoshin-like 2 que se va a ubicar en los centrómeros que va a evitar que la separasa escinda en las cohesinas hasta la anafase protegiendo una cohesión cromosómica. Asegurando una adecuada segregación cromosómica. Y se ha visto que conforme la edad materna avanza, la expresión de esta proteína va a disminuir, lo que va a causar disminución en la cohesión centromérica durante la anafase 1, lo que nos va a llevar a una separación de la cromátidas hermanas y una muerte prematura. A nivel de los cromosomas se van a encontrar unos microtúbulos que son unas estructuras proteicas que no que se van a unir a los cinetocoros a nivel de los centrómeros. Estos van a ejercer una tensión sobre los cromosomas garantizando una adecuada segregación y una función cromosómica precisa y adecuada. Con la edad materna avanzada se ha observado un deterioro en esta cohesión, que da como resultado microtúbulos erróneos que van a dar uniones deterioradas, llevando a un retraso cromosómico y mala segregación. Con la edad se afectan aproximadamente el 50% de los usos con microtúbulos inestables, con una pérdida de la cohesión, aumentando una distancia intercinetocora que va a llevar a la pérdida de embarazo o a la producción de trisomías. Una de las características distintivas y críticas de la meiosis es el proceso de recombinación meiótica, la cual este proceso va a incluir toda la información, la formación del ADN y va a dar lugar a la diversidad genética de los gametos. Y de última instancia a la descendencia. De manera normal, va a haber los cruces meióticos vistos histológicamente histológicamente como quiasmas, forman contactos entre cromátidas no hermanas con cromosomas homólogos, permitiendo así el intercambio de la información genética. Sin embargo, conforme va va aumentando la edad materna, estos intercambios se van a realizar de manera más cercana al centrómero, lo que nos va a producir una mala segregación y por lo tanto aneuploidías. Durante la división celular, las células van a evitar errores de segregación mediante puntos de control en samble al uso, la cual de manera normal van a monitorizar estas uniones en los cromosomas y van a prevenir la aparición de la anafase hasta que estos estén perfectamente unidos al uso. Si existe algún error durante el ciclo celular, se va a activar este punto de control y va a hacer que el ciclo celular se detenga. Esto da como resultado niveles reducidos de securina, una proteína que va a actuar con la separasa para inhibir la decisión de la cohesina y como lo mencioné previamente, conforme la edad materna avanza, la cohesión centromérica va a disminuir la eficacia del punto de control y también su eficacia para responder al daño, lo que va a resultar también en aneuploidía. Durante el envejecimiento, los mecanismos celulares que reparan el daño del ADN se van a volver menos efectivos, y esta disminución va a provocar daños en el ADN mitocondrial y acumulación de mutaciones. Y lo que en los ovocitos va a resultar como en una mala calidad, apoptosis y abortos espontáneos. En presencia de un ADN dañado, la célula se activan un mecanismo coordinado llamado respuesta del daño al ADN y esto va a conducir una eliminación de roturas de doble hebra, lo que va a provocar muerte celular y si es que estas no se reparan. Los telómeros van a ser aquellos extremos de los cromosomas en las células eucariotas, los cuales van a consistir en secuencias repetidas de ADN, que van a actuar para preservar la integridad cromosómica. En la mayoría de las células, el ADN se va a perder con cada ciclo de replicación y como resultado va a haber un acortamiento de los telómeros. Por lo que la longitud de los telómeros se va a correlacionar directamente con la duración de la vida reproductiva, así como la esperanza de vida. Diversos estudios también nos han asegurado que la longitud de los endómeros podría utilizarse para predecir la calidad de los ovocitos, segregación cromosómica inadecuada y y asociación con aneuploidías.
[9:19]Por lo que la longitud de los endómeros también podría utilizarse como un biomarcador de envejecimiento reproductivo. Para esto, les presento el siguiente artículo que tuvo como objetivo evaluar la longitud de los telómeros en leucocitos de sangre periférica en dos grupos de mujeres con evidencia del envejecimiento reproductivo prematuro y compararlos con dos grupos control.
[9:36]Los cuales el grupo control fueron mujeres de población general no seleccionadas con base en su historial reproductivo y el grupo control 2, mujeres de más de 37 años con un embarazo saludable sin antecedentes de pérdidas. En la siguiente tabla se muestra una comparación entre grupos de la pérdida de los de la longitud de los telómeros por año, encontrando que en el grupo control 1 disminuyó significativamente con la edad a un ritmo de 40 pares de bases. También existió una asociación negativa débil pero significativa en el grupo de las pacientes con insuficiencia ovárica prematura, en contrario al control, al grupo control 2 y al de abortos recurrentes. Sin embargo, se observó en el grupo de abortos recurrentes que existió un incremento en la incidencia de embarazos trisómicos con la edad. Y asimismo, existió una relación débil pero significativa en cuanto a la relación de la longitud de los telómeros y la edad en el grupo de trisomía única. La siguiente tabla muestra la longitud media de los telómeros y la longitud media ajustada por edad, donde se puede observar que en el grupo control 2 existió una longitud ajustada por edad mayor en comparación al grupo de control 1.
[10:41]Eh sin embargo, esta no fue significativa. En cuanto a las pacientes con aborto recurrente, se observó que la longitud ajustada por edad fue menor en comparación al grupo control 1 y al grupo control 2. Y contrariamente a lo esperado, eh las pacientes con insuficiencia ovárica prematura tuvieron una longitud ajustada por edad mayor en comparación al grupo control 1 y al grupo control 2, sin embargo, con el grupo control 2, esta diferencia no fue significativa. Por lo que este estudio concluye que a pesar del pequeño tamaño de muestra, estos resultados van a sugerir que es probable que las diferentes manifestaciones del envejecimiento reproductivo estén influenciadas por distintos factores fisiológicos. Por otro lado, el envejecimiento ovárico va a implicar una reducción en la capacidad de contrarrestar las especies reactivas de oxígeno, las cuales van a surgir a través del metabolismo del oxígeno en todos los procesos celulares. Esta producción excesiva va a causar, va a afectar negativamente el envejecimiento ovárico, causando un estrés oxidativo y un daño celular, esto llevando a daños en el ADN mitocondrial y nuclear y apoptosis. Asimismo, se ha visto que existe una acumulación en las mutaciones mitocondriales con esto en respuesta a un mayor número de copias en el ADN mitocondrial y por lo tanto una disminución en la viabilidad y la calidad del embrión. Por otro lado, se ha visto que el riesgo de morbilidad aumenta a partir de los 35 años de edad con un riesgo de aproximadamente mayor del 36% en las pacientes de 35 a 39 años, un riesgo de 83% en las pacientes de 40 a 44 años y un aumento en el riesgo de hasta 2.3 veces más en las pacientes de 45 a 54 años. Los principales riesgos que vamos a presentar en esta monografía son la pérdida del embarazo, complicaciones fetales y las complicaciones maternas. Esta gráfica ilustra de manera clara la relación que tiene la edad materna y el aumento de riesgos asociados al embarazo. Se observa que a medida que aumenta la edad de la madre, la probabilidad de presentar tanto abortos espontáneos, peso bajo para edad gestacional, preeclampsia, diabetes gestacional, se elevan significativamente. Esta tendencia es particularmente notable a partir de los 35 años, donde los riesgos comienzan a aumentar de manera más pronunciada. En cuanto a la pérdida del embarazo, la edad materna avanzada es un factor de riesgo independiente de aborto de primer trimestre, esto viéndose más en relación a la calidad de los ovocitos que en cuanto a la capacidad de mantener un embarazo. El grupo de edad con menor riesgo fueron las pacientes de 20 años con un porcentaje de hasta el 8 al 10%, con un incremento de hasta el 51% en las pacientes mayores de 40 años. Las tasas de pérdidas en el embarazo del segundo trimestre también han demostrado un aumento en mayores en pacientes mayores de 35 años en comparación a mujeres jóvenes, siendo ellas teniendo una tasa de 0.4 y 0.9% y con un aumento de hasta 1.7 a 2.2% en las pacientes mayores de 40 años. En cuanto a la muerte fetal, sabemos que es una de las complicaciones más devastadoras que pueden ocurrir durante un embarazo. Diversos estudios han demostrado que las tasas de muerte fetal aumentan también con la edad materna, especialmente a partir de los 35 años con un aumento de riesgo hasta de 1.24 veces más en pacientes mayores de 40 años. Es importante destacar que la edad materna no solo incrementa el riesgo de muerte fetal en términos generales, sino que también va a aumentar el riesgo según las semanas de gestación. Diversos estudios afirman que en mujeres jóvenes este riesgo de muerte fetal va disminuyendo conforme va aumentando la edad gestacional, sin embargo, en en mujeres de mayor edad, el riesgo puede mantenerse elevado o incluso incrementarse en las últimas semanas de edad, principalmente a partir de las 40 semanas. Por otro lado, se ha reportado que el parto pretérmino es más frecuente en mujeres de de 40 años, por por lo que a manera de recordatorio, este es el nacimiento que ocurre entre las 20 y 36.6 semanas de gestación. Se ha propuesto una clasificación entre cuando ocurre menos de las 34 semanas como temprano y tardío cuando ocurre entre las semanas 34 y 33.6, esto principalmente con fines de manejo y pronóstico fetal. Se ha descrito que a medida que aumenta la edad materna, también lo hacen los niveles de progesterona disminuyen, lo cual se ve asociado a parto pretérmino, ya que los niveles adecuados de progesterona son importantes para el mantenimiento del embarazo. Se puede observar que el riesgo de parto pretérmino en mujeres por debajo de los 40 años es relativamente bajo, este aumentando más en pacientes mayores de 40 años hasta en un 23% en embarazos menores de 32 semanas y un 37% en embarazos de 32 a 36 semanas. Esta a pesar de lo descrito, se necesitarían más estudios para decir si estas pacientes necesitan o no suplementación de progesterona, sin embargo, las las guías actualmente no lo recomiendan. A continuación les presento el siguiente metaanálisis que tuvo como como objetivo evaluar los niveles de riesgo de complicaciones maternas y perinatales a la edad de 40, 45 y 50 años en comparación con controles más jóvenes. Se analizaron 27 estudios de cohorte y se incluyeron aproximadamente 31 millones de pacientes que tuvieron como desenlace primario la incidencia de muerte fetal y como desenlace secundario, la mortalidad perinatal, neonatal, la tasa de cesáreas y la mortalidad materna. Se puede observar en el siguiente forplot que las pacientes mayores de 40 años tuvieron un riesgo de hasta 1.16 veces más de presentar muerte fetal en comparación a las pacientes del grupo control. Asimismo, en este segundo forplot que analiza el el riesgo de muerte perinatal, se observó que las pacientes con mayor de 40 años tienen un riesgo de hasta el 54% de presentarlo en comparación a mujeres más jóvenes. Del mismo modo, la tasa necesaria se ve incrementada en las pacientes mayores de 40 años si las comparamos con las pacientes más jóvenes. En la siguiente tabla se muestran los hallazgos del metaanálisis indirectos en cuanto al riesgo de muerte fetal, parto por cesárea y la mortalidad materna, donde podemos observar que tanto la tasa de muerte fetal y cesárea fue mayor en las pacientes mayores de 45 años en comparación a las pacientes de 40 a 45 años y la tasa de cesárea aumentó en mujeres mayores de 50 años en comparación a las pacientes de 40 a 45 años. Por lo que este estudio concluyó que las mujeres con edad materna avanzada tienen mayor riesgo de presentar complicaciones tanto maternas y perinatales y que cuanto mayor es la edad materna, mayor es el riesgo de resultados adversos del embarazo. En cuanto a las complicaciones fetales hablaremos de las anomalías cromosómicas, la restricción del crecimiento fetal y la macrosomía. En cuanto a las anomalías cromosómicas, como vimos previamente, a medida que la mujer envejece también lo hacen los óvulos, lo que incrementa la probabilidad de errores durante la meiosis, las cuales resultan de una cantidad anormal de cromosomas en el óvulo, lo que puede llevar a desarrollar una trisomía o una monosomía. Se ha visto que la falla de implantación más la pérdida de embriones aneuploides es la razón por la cual la tasa de embarazo en mujeres es tan baja después de los 40 años. En el siguiente gráfico podemos observar la relación que existe entre la edad y el porcentaje de los ovocitos anormales. Lo que podemos observar es que a partir de los 35 años, este porcentaje o el riesgo se va a ir aumentando, por lo que la edad materna es un fuerte predictor de trisomía 21. A continuación, les presento la siguiente tabla donde se puede observar que las tasas de anomalías cromosómicas más comunes también van incrementando conforme lo hace la edad, demostrando que a los 40 años todas las anomalías cromosómicas tienen un riesgo de 248 por cada 10,000 habitantes. Como podemos observar en la siguiente gráfica, en cuanto a trisomía 21, el riesgo en los 25 años es relativamente bajo, pero conforme la mujer va envejeciendo, vemos un incremento pronunciado en el riesgo, siendo este considerablemente mayor a partir de los 40 años. Las curvas de riesgo para las trisomías 18 y 13 siguen una tendencia similar, aunque estas anomalías son menos comunes que la trisomía 21. Hablando de la trisomía 21, comúnmente conocida como Síndrome de Down, es una de las pocas aneuploidías autosómicas viables, donde aproximadamente el 20% de los embriones con este síndrome sobreviven hasta el término. La asociación entre la trisomía 21 y la edad materna avanzada se describió en los años 30, teniendo un riesgo de hasta el 27% mayor en mujeres de 40 años en comparación a las pacientes de 20 años, esto en un mayor porcentaje por errores de segregación cromosómica durante la meiosis como previamente lo mencioné. Debido a la mala calidad en los ovocitos que tienen estas pacientes, existen riesgos de diferentes malformaciones. Les muestro esta tabla donde se compararon a dos grupos de pacientes según edad, donde las pacientes mayores de 35 años tuvieron mayores tasas de defectos del sistema nervioso central, labio y paladar hendido, defectos cardíacos, hernia diafragmática y defectos urogenitales y solo una mayor tasa de gastrosquisis se presentó en el grupo de menores de 20 años. En cuanto a la restricción del crecimiento fetal, se ve que el envejecimiento materno va a afectar el ambiente uterino como la decidualización y la placentación, por lo que existe un aumento del riesgo hasta un 23% en pacientes de 35 a 39 años y un riesgo del 53% en mayores de 40 años. Se ha visto que conforme la edad materna avanza, aumentan el estrés oxidativo y la inflamación, esto llevando afectando directamente a la placenta con un transporte disminuido de los nutrientes, un recambio celular aberrante y un envejecimiento acelerado, lo que nos va a llevar a una reducción tanto en la eficiencia placentaria como a una disfunción placentaria. Lo que nos va a aumentar el riesgo de presentar restricción del crecimiento fetal. Para esto, les presento el siguiente estudio de cohorte que tuvo como objetivo analizar si el envejecimiento materno está asociado a la disfunción útero placentaria, que predisponía a resultados fetales adversos. Se dividió a la población en dos grupos con edad mayor a 35 años y se comparó con un grupo control de pacientes de 20 a 30 años. Se pesó la placenta después del parto a un subgrupo de mujeres y se midieron las hormonas placentarias circulantes en suero materno en las semanas 28 y 36 de gestación. Y como resultado se observó en la siguiente gráfica de dispersión, que a pesar de no haber diferencias en los pesos neonatales al nacer, los pesos placentarios fueron mayores en las pacientes de 35 a 39 años y las pacientes mayores de 40 años en en comparación al grupo control, los que nos indica una reducción de la eficiencia placentaria.
[20:23]Por otro lado, en las siguientes gráficas se observa una disminución de la proteína A asociada al embarazo en las semanas 28 en las pacientes de 30 a 39 años y esta tendencia fue similar a las 36 semanas, sin embargo, esta no fue significativa.
[20:47]Lo que nos habla de una función endocrina placentaria disminuida. En las siguientes gráficas se presenta la constricción de arterias miometrales, la cual se reportó como variable, pero no siendo afectada por la edad. Sin embargo, las las arterias miometrales precortadas en mujeres mayores de 40 años, mostraron una mayor respuesta a la relajación de bradicinina que en los controles. Por lo que este estudio concluyó que la edad materna avanzada se va a asociar a una eficiencia placentaria reducida y una función placentaria alterada, lo que conlleva a un mecanismo potencial de susceptibilidad a restricción de crecimiento intrauterino y muerte fetal. En cuanto a la macrosomía, la cual es una condición que se caracteriza por un crecimiento fetal excesivo, lo que resulta en un peso al nacer superior al percentil 90 o un peso mayor a los 4000 gramos, la cual conlleva a un riesgo elevado de complicaciones durante el parto. La edad materna se ve que aumenta el riesgo hasta en un 40% en pacientes mayores de 35 años. Por lo que les presento el siguiente estudio, el cual fue un metaanálisis realizado en el año 2009, el cual tuvo como objetivo explorar si la edad materna avanzada se consideraba un riesgo importante factor para predecir macrosomía. Se utilizaron 12 de estos estudios de cohorte y casos y controles y se consideró macrosomía un peso al nacer mayor de 4000 gramos. En esta siguiente Forest Plot se puede evaluar los efectos que tiene la edad materna avanzada sobre la macrosomía, donde se compararon dos grupos de pacientes, uno las mayores de 35 a 39 años y se comparó con las pacientes menores de 35 años, donde efectivamente se vio que el riesgo aumentó hasta un 42% en las pacientes con mayor edad. Por lo que se concluyó que la edad materna avanzada se asoció con un mayor riesgo de macrosomía, sin embargo, el mecanismo exacto subyacente no está claro. Continuando con las complicaciones maternas, las principales que observamos en este grupo de pacientes son la preeclampsia, diabetes gestacional y las anomalías placentarias. Es importante resaltar que existe un aumento de mortalidad de hasta 28 muertes por cada 100,000 nacimientos cuando las mujeres tienen una edad mayor a 35 años. Esto siendo eh igual el riesgo en el embarazo, en el puerperio tardío y en el primer año postparto. En cuanto a la preeclampsia, la cual es una condición hipertensiva que va a afectar tanto a la madre como al feto, siendo esta la segunda causa de morbimortalidad materna, se va a caracterizar por vasoespasmo y actividad y activación endotelial, la cual va a producir un síndrome inflamatorio multisistémico de teleología clara. Tiene una mayor prevalencia de hasta el 32% en pacientes de 40 años y aumenta el riesgo de hasta 1.2 veces en pacientes de 45 a 59 años con una incidencia de preeclampsia con datos de severidad del 0.5%. Se ha visto en diversos estudios que la edad materna avanzada es un riesgo moderado para preeclampsia, esto debido a la disfunción úteroplacentaria que presentan estas pacientes, lo que lleva a un incremento en el peso de la placenta y una eficiencia placentaria reducida, esto principalmente por la disfunción endotelial y la disminución del óxido nítrico. Para esto les presento el siguiente estudio retrospectivo de cohorte que tuvo como objetivo evaluar el papel mediador de la preeclampsia entre edad materna avanzada y los resultados adversos del embarazo. Se evaluaron 14,646 mujeres y fueron divididos en cuatro grupos de edad. Los desenlaces fueron los el efecto de la preeclampsia asociada a la edad materna y los resultados adversos del embarazo y se midieron mediante modelos de ecuaciones estructurales. Se puede observar que las pacientes mayores de 35 años tuvieron una mayor prevalencia de desarrollar preeclampsia, placenta previa, diabetes gestacional, mayores de cesárea y mayores desenlaces perinatales adversos. En cuanto al efecto indirecto estandarizado sobre la edad materna en los resultados adversos del embarazo, se ve que existió una mayor incidencia en el parto pretérmino en comparación al peso bajo para edad gestacional. Por lo que este estudio concluyó que la edad materna avanzada se asocia con resultados adversos en el embarazo, así como una así como una mayor prevalencia de preeclampsia y que la preeclampsia media la asociación entre edad materna avanzada y el parto pretérmino de manera más sólida en comparación al peso bajo para edad gestacional. El siguiente estudio, el cual tuvo como objetivo comparar la prevalencia en los parámetros clínicos y bioquímicos que van a constituir los criterios de preeclampsia con datos de severidad en dos grupos de pacientes, siendo el grupo de estudio pacientes mayores de 40 años y el grupo control menores de 40 años con el diagnóstico de preeclampsia con datos de severidad. Se observa que las pacientes con menos de 40 años tuvieron una mayor incidencia de epigastralgia, plaquetopenia, transaminasemia y desarrollar HELP. Eh por otro lado, las pacientes mayores de 40 años solo tuvieron mayor incidencia en la lesión renal aguda. Asimismo, las pacientes mayores de 40 años tuvieron mayor incidencia de preeclampsia postparto, mayor tasa de cesárea, diabetes gestacional y mayores días de hospitalización, por lo que este estudio concluyó que se debe tener precaución en el tratamiento en las pacientes con preeclampsia con datos de severidad en mujeres mayores de 40 años con respecto a la lesión renal aguda y la preeclampsia postparto de nueva aparición. Asimismo, saber que existe un mayor riesgo en las pacientes menores de 40 años en desarrollar HELP y otras enfermedades asociadas. En cuanto a la diabetes gestacional, la cual se considera como la intolerancia a la glucosa de inicio durante el embarazo, se ve que las pacientes mayores de 35 años presentan una alteración en la función de las células beta de los islotes, disminución en la sensibilidad de la insulina, desregulación del metabolismo de los lípidos y aumento del estrés oxidativo, por lo que se consideró la edad materna un factor de riesgo independiente para desarrollar diabetes gestacional. Comparándolo con mujeres entre 20 y 24 años, estas mujeres tienen un riesgo de 2 hasta 3.4 veces más de presentar esta patología a partir de los 35 años de edad. En el siguiente estudio que les presento, tuvo como objetivo analizar la relación que existe entre la edad materna y los resultados adversos fetales y maternos en mujeres con diabetes gestacional. Se analizaron 1,664 mujeres y estos se dividieron en tres grupos por edad. Se le realizó la curva de tolerancia a la glucosa de 75 gramos y los niveles alterados en los que se presentan a continuación. Teniendo una hiperglucemia en ayunas aisladas cuando un el valor en ayunos se encontraba alterado, una hiperglucemia postprandial aislada cuando uno o dos valores postprandiales estaban alterados y una hiperglucemia combinada cuando se encontraba el valor en ayunas y uno postprandial alterados. Podemos observar que los valores alterados de la curva, el 62.2% de las pacientes tenían menos de 35 años y solo el 37.8 de las pacientes tenían más de 35 años. Podemos observar que en cuanto a la necesidad de una terapia con insulina, las pacientes que tuvieron una hiperglucemia combinada eran más propensas a necesitar terapia con insulina ya sea combinada o de acción prolongada, teniendo más prevalencia las pacientes mayores de 35 años.
[27:06]Asimismo, la hiperglucemia en ayuno se vio que necesitaba más terapia con insulina de acción prolongada. En cuanto a los desenlaces maternos, se vio que las pacientes mayores de 35 años y con una hiperglucemia en ayuno, tuvieron menores tasas de parto vaginal y mayores tasas de cesárea tanto planeada como de emergencia. Y en cuanto a los desenlaces fetales, se vio que las pacientes con eh hiperglucemia postprandial tuvieron menos tasas de peso grande para gestacional, siendo las pacientes con hiperglucemia en ayuno y hiperglucemia combinada, las que tuvieron las mayores tasas. Por lo que este estudio concluyó que existe una fuerte asociación entre la edad materna avanzada y el fenotipo metabólico, asimismo el diagnóstico de diabetes gestacional asociado a edad materna avanzada muestra mayor riesgo de resultados adversos perinatales. Una de las principales anomalías placentarias es la placenta previa. Esta se ve debido a los cambios ateroscleróticos que presentan estas pacientes en los vasos uterinos, lo que lleva a un deterioro en el flujo sanguíneo uteroplacentario e infarto que va a causar una poca perfusión en la placenta, lo que va a llevar a una implantación en el segmento uterino inferior. Se ve que a medida que las mujeres envejecen, el colágeno va a reemplazar el músculo normal de las paredes arterias miometrales, así como va a existir un mayor porcentaje de lesiones escleróticas en las arterias miometrales hasta en un 61% en las pacientes mayores de 30 años. Como podemos observar en la siguiente gráfica donde se calculó un riesgo ajustado por edad, el riesgo va a aumentar significativamente a partir de los 35. Después de haber revisado los los riesgos y complicaciones asociados con la edad materna, es crucial enfocarnos en la manera en la que debemos de manejar y dar seguimiento a estas pacientes para poder reducir estos riesgos y complicaciones. Según la norma INPer de diabetes en embarazo, se debe realizar a todas las mujeres con edad materna avanzada, un escrutinio de diabetes gestacional entre la semana 24 y 28. Y en el caso de que tú tengan algunos valores alterados, se deberán canalizar al servicio de endocrinología y nutrición y a las pacientes con esta condición, desde un inicio, desde la primera visita, se debe ofrecer educación y recomendaciones para disminuir el peso en el caso de que tengan un índice de masa corporal mayor a 27. Distintos colegios recomiendan la administración de aspirina a dosis bajas, idealmente iniciarla a las semanas 12 y 16, esto con el fin de reducir los riesgos de preeclampsia, parto pretérmino y mortalidad perinatal. La siguiente tabla muestra diferentes factores de riesgo, eh donde la edad materna se cataloga como un factor de riesgo moderado y las guías recomiendan dosis bajas de aspirina si la paciente llegara a tener dos o más factores de riesgo moderado y a consideración del médico, administrar si la paciente tiene tan solo un factor de riesgo. Los diferentes colegios varían en la dosis de administración y el inicio de administración de la aspirina, coincidiendo la mayoría en una dosis de 150 mg a partir de las 12 semanas de gestación. Sin embargo, algunos colegios dicen que hasta la interrupción o y otros hasta la semana 36. El ultrasonido de primer trimestre es una herramienta fundamental en el manejo de estas pacientes con edad materna avanzada, ya que nos va a permitir no solo confirmar si el embarazo es único o gemelar, ya que estas pacientes tienen un riesgo de hasta el 4.5% de presentar embarazos gemelares, sino también nos va a ayudar para hacer diagnósticos más tempranos para trastornos estructurales, genéticos y aneuploidías. Asimismo, es una herramienta útil para el cálculo de riesgo de anomalías cromosómicas y otras patologías del embarazo. Este cálculo de riesgo, el cual combina la edad materna, la cual por sí sola calcula un riesgo basal y diversas mediciones ecográficas y parámetros bioquímicos, la cual considera como un riesgo ajustado. Siendo que un valor de más de 1 en 250 se cataloga como riesgo elevado, en un valor entre 1 en 250 y 1 en 1000 riesgo intermedio y un valor menor a 1 en 1000 riesgo bajo. Por lo tanto, teniendo esta estimación del riesgo, se recomienda que a las pacientes de bajo riesgo no realizar pruebas adicionales, en las riesgo intermedio solicitar ADN libre fetal en sangre materna o el dúo test y en las pacientes con alto riesgo, realizar amniocentesis o biopsia de vellosidades coriales. Asimismo, el ultrasonido de primer trimestre nos va a ayudar al tamizaje de preeclampsia y restricción del crecimiento uterino, con tomando en cuenta los antecedentes ginostéticos, un índice pulsátil de arteria uterina, el cual se va a controlar patológico con un percentil mayor a 95, la tensión arterial media y los valores de factor de crecimiento placentario. Cuando las pacientes se consideran como alto riesgo, se les deberá otorgar aspirina como previamente se mencionó. El dúo test va a incluir la proteína plasmática A asociada al embarazo y la hormona gonadotropina coriónica humana, la cual se va a realizar mediante una toma de muestra de sangre sanguínea. Y este tiene un precio aproximado de 900 a 1600 pesos mexicanos y se debe realizar en las semanas 11 a 13.6 semanas junto con el ultrasonido de primer trimestre. En la siguiente tabla se puede observar cómo estos marcadores cambian según el tipo de trisomía y esta información nos va a ser crucial para un cálculo de riesgo prenatal, ya que combinado con los otros factores como la edad materna y los marcadores ultrasonográficos, se puede estimar con mayor precisión el riesgo de presentar alguna anomalía. La prueba de ADN libre fetal en sangre materna es una herramienta avanzada que nos va a permitir detectar anomalías cromosómicas de manera no invasiva durante el embarazo. Esta prueba va a analizar pequeñas cantidades de ADN fetal que se van a encontrar en la sangre materna y nos va a ayudar a identificar trisomía 18, 21 y 13, sin embargo, esta su mayor precisión va a ser en la trisomía 21. La edad materna es una indicación para realizar esta prueba, siendo cuando tienen mayor de 35 años. Sin embargo, esta va a servir para tamizaje más que para diagnóstico. Y se puede observar que la sensibilidad y especificidad es alta y el valor predictivo positivo va a ir en aumento conforme va a ir avanzando la edad. La prueba de ADN libre fetal va a comenzar con una simple extracción de sangre materna y en la cual se van a encontrar pequeñas cantidades de ADN fetal.
[32:52]Esta se va a procesar dentro de un laboratorio especializado para separar el ADN libre fetal de la sangre materna. Se van a emplear tecnologías avanzadas para contar y evaluar las fracciones del ADN fetal, aproximadamente del 10 al 15%, y nos va a permitir identificar si existe algún exceso o alguna disminución de números de cromosomas específicos. Y este el precio de esta prueba es de 8,000 a 15,000 pesos mexicanos. Les presento un ejemplo de cómo se reportan los resultados de esta prueba, destacando los aspectos clave que se incluyen en el informe para facilitar su interpretación clínica. El cribado genético prenatal va a incluir la el amniocentesis y la vellosidades de vellosidades coriales, las cuales tienen como indicación realizarse con un riesgo elevado de aneuploidías y un riesgo elevado de aborto espontáneo.
[33:38]En los Estados Unidos de América se recomienda ofrecer estas pruebas a todas las mujeres que tengan una edad mayor o igual a 35 años. Sin embargo, en los países en desarrollo se estas pruebas se deben realizar en función con la edad y el riesgo de anomalía cromosómica. Por lo tanto, todas las pacientes van a tener derecho de solicitar, rechazar estas pruebas de diagnóstico y detección genética prenatal. Eh también tenemos un programa educativo que se conoce como Safer Baby Bundle, el cual es un módulo australiano que nos va a proporcionar cinco elementos para recomendar a la paciente para disminuir el riesgo de muerte fetal. Las cuales incluyen no fumar, dar un seguimiento del crecimiento fetal, una adecuada percepción de los movimientos fetales, dormir del lado a partir de las 28 semanas y una resolución oportuna del embarazo. Estudios recientes afirman que existe un mayor riesgo de anomalías congénitas en estas pacientes mayores de 35 años, como lo vimos previamente. Por lo que en este grupo de pacientes se va a recomendar realizar un ultrasonido detallado de segundo trimestre entre la semana 18 y 22 para evaluar estructuras adicionales. Como hemos observado a lo largo de esta presentación, las pacientes también tienen un riesgo elevado de presentar feto grande para edad gestacional o feto pequeño para edad gestacional, así como el riesgo de macrosomía. Que por lo tanto, se está recomendado eh realizar un ultrasonido de crecimiento de tercer trimestre, sin embargo, el momento y la frecuencia de la ecografía se debe de atar según la función y otras comorbilidades o complicaciones del embarazo que tenga la paciente. El Colegio Americano recomienda iniciar una vigilancia fetal a partir de las 32 semanas en pacientes mayores de 40 años. Esta esta recomendación se basa por un mayor riesgo que tienen estas pacientes de muerte fetal. Se ha visto que el riesgo a partir de las 34 semanas en pacientes mayores de 40 años, aumenta y sin embargo, en pacientes mayores de 35 a 39 años no existe evidencia todavía de realizar una vigilancia prenatal de rutina. Para esto, les presento este estudio retrospectivo de cohorte que estimó la efectividad de la vigilancia preparatoria y del parto a las 41 semanas para reducir el riesgo de muerte fetal en pacientes con edad materna avanzada. Se analizaron 4,055 mujeres, a las cuales se realizó un perfil biofísico a partir de la semana 36 y como desenlace primario fue la tasa de muerte fetal a las 20 y 36 semanas. Como resultado se presentan en la siguiente tabla, donde se observa una mayor probabilidad de de someterse a una inducción de trabajo de parto a menor edad gestacional en el grupo de pacientes con edad materna avanzada. Sin embargo, no hubo diferencias significativa en la incidencia de muerte fetal ni a las 20 ni a las 36 semanas en estos dos grupos de pacientes. Asimismo, en la siguiente tabla se evaluó la incidencia de muerte fetal en los en tres grupos de edad, donde no existió tampoco diferencia significativa en la tasa de muerte fetal a las 20 y 36 semanas, ni aún cuando se comparó con las pacientes mayores de 40 años. Por lo que este estudio concluye que la realización de un perfil biofísico a partir de las 36 a las 41 semanas reduce el riesgo de muerte fetal en pacientes con edad materna avanzada. El Colegio Americano recomienda que en pacientes con edad materna avanzada se realice un parto planificado a las 39 a 39.6 semanas, esto debido a las tasas crecientes de morbilidad neonatal, por un aumento del 24% en pacientes eh mayores de 40 años a las 40 semanas. Sin embargo, se ha observado que la tasa de muerte fetal es igual eh posterior a las 41 semanas en pacientes de 40 años y 25 y 29 años. Por otro lado, es real que a mayor edad gestación, eh edad materna, mayor es el riesgo de resolución del embarazo vía cesárea. Con un aumento de hasta el 40% en la edad de 35 a 39 años. Sin embargo, la edad materna por sí sola no es una indicación para cesárea. Esta debe basarse según los riesgos y comorbilidades de la paciente, así como las preferencias y los objetivos que tengan tanto ella como su pareja. El siguiente metaanálisis que les presento tuvo como objetivo estimar si la inducción del trabajo de parto en mujeres embarazadas con edad materna avanzada a término aumentaba las tasas de parto por cesárea y otros efectos adversos maternos, en comparación a un manejo expectante. Se revisaron ocho estudios con un total de 81,000 pacientes, donde el desenlace primario fue la incidencia de cesárea y el desenlace secundario la aparición de parto vaginal asistido y hemorragia postparto. Como resultado se reportan que en cuanto a la tasa de cesárea no existió una diferencia significativa entre la inducción de parto o el manejo expectante. Asimismo, en cuanto al parto vaginal asistido y la hemorragia postparto, tampoco existieron diferencias significativas entre la inducción y el manejo expectante. Por lo que este estudio concluyó que la inducción a parto del parto a término no va a alterar las tasas de cesárea, parto vaginal asistido o hemorragia postparto. Por otro lado, diversos estudios han demostrado que las mujeres embarazadas tienen mayores tasas de desarrollar algún tipo de síntoma depresivo, tanto durante el embarazo como en el postparto. Por lo que les presento el siguiente estudio transversal que tuvo como objetivo evaluar la relación que tiene la edad materna y la depresión eh entre el año 2007 y 2008 y donde se dividieron a las pacientes en cinco grupos por edad. Se definió depresión aquellas pacientes que tuvieran una una puntuación igual o mayor a cinco puntos en la encuesta de salud canadiense. A manera de resultados se observó que en las pacientes con un parto reciente existió una tasa de depresión aproximada del 8% en comparación al otro grupo con una tasa del 10%. Asimismo, se observó que en todos los grupos excepto en las pacientes de 35 a 39 años, existió un mayor porcentaje de depresión en comparación al grupo de referencia, que fue las pacientes entre 30 y 34 años, teniendo un eh mayor aumento de probabilidades de presentarla en las pacientes de 40 a 44 años. Por lo que este estudio concluyó que las mujeres con edad materna avanzada tienen tasas de depresión significativamente más altas que las mujeres más jóvenes. Por lo que se recomienda que en estas pacientes se reconozca la preocupación por la salud fetal y la preocupación por el parto y proporcionarles a estas pacientes información clara y apoyo en la toma de decisiones sobre las opciones de diagnóstico. Y en el caso necesario se deberá canalizar a las pacientes a un profesional de psicología. Se deben inducir técnicas de manejo del estrés, así como la la respiración y la meditación. Y es importante involucrar tanto a la pareja como a las familiares cercanos en todo el proceso eh de la paciente y dar monitoreo temprano e intervenciones provenientes como terapia de apoyo para preparar a la paciente durante el periodo del postparto. Y por último, se debe proporcionar a la paciente información actualizada sobre la evaluación, la evolución del embarazo de manera continua para lograr enfrentar sus preocupaciones con mayor confianza. Por lo que las conclusiones de esta monografía son: la edad materna avanzada está asociada con un mayor riesgo de complicaciones tanto maternas como fetales. El seguimiento de estas mujeres debe tener un monitorio intensivo para poder detectar de manera oportunas complicaciones y dado el aumento del riesgo de anomalías con eh cromosómicas y genéticas, se les debe ofrecer a estas pacientes evaluaciones genéticas especializadas. El uso de dosis bajas de aspirina eh está bien recomendado, ya que es eh tiene beneficios potenciales para la la reducción de riesgos asociados con el embarazo y se debe proporcionar apoyo psicológico y consejería para abordar el estrés y la ansiedad asociados al embarazo en este grupo de edad. Gracias. Agradecemos a la doctora por su excelente ponencia. Los esperamos en el próximo seminario.
[41:05]Secretaría de Salud, Instituto Nacional de Perinatología Isidro Espinosa de los Reyes.
