[0:00]Hola, buen día a todos. Vamos a continuar con el tema de distribución. La distribución es la tercera fase del proceso farmacocinético que nosotros habíamos comenzado a estudiar con el proceso LADME. El proceso LADME significa liberación, absorción, distribución, metabolismo y excreción. Nosotros comenzamos a revisar primero algunos conceptos generales, luego comenzamos a ver la liberación en forma de disolución, después comenzamos a ver las características generales del proceso de absorción de fármacos y ahora vamos a continuar con el proceso de distribución. Básicamente, nosotros podemos describir al proceso farmacocinético con estos cinco pasos, pero nosotros debemos de recordar que dependiendo de la vía de administración, no siempre se van a llevar a cabo todos estos pasos. Recuerden que se estudian normalmente los cinco pasos, debido a que la vía oral es la vía de administración más común en farmacología. Es la más utilizada por todas las razones que vimos en los videos anteriores, pero si la liberación y la absorción llegan a ser un problema, las puedes omitir aplicando en la vía intravenosa y comenzarías directo en la distribución.
[1:21]que es el tema que vamos a comenzar a explicar el día de hoy. La distribución es un proceso más complicado que la absorción y la liberación, por lo tanto, lo vamos a segmentar en varias partes para que se pueda tener una mejor comprensión de este proceso. Entonces vamos a continuar con la distribución y la parte uno, la parte uno es la unión a proteínas plasmáticas. Bien. ¿Qué es la distribución? La distribución básicamente es el transporte del fármaco hacia los tejidos donde va a hacer efecto terapéutico. O sea, la distribución es llevar el fármaco, distribuirlo hasta su sitio de acción terapéutica. Qué se utiliza para llevar el fármaco a sus tejidos. que eh son donde va a estar haciendo efecto terapéutico, pues se utiliza el sistema circulatorio, el sistema circulatorio es el principal sistema distribuidor de fármacos en el organismo. Entonces, distribución básicamente es transportar el fármaco hacia sus tejidos eh donde va a hacer efecto terapéutico. Si ustedes recuerdan el esquema que vimos en absorción, pues ahí en el estómago, en el intestino delgado, según donde la ecuación de Henderson Hasselbalch, eh nos dijera que había más porcentaje de fármaco no ionizado, pues lo iban a absorber las venas mesentéricas, y luego la vena porta, pasaba por el hígado y luego salía en la vena cava, ¿para qué? Para llevarlo a su sitio de acción, si tú tenías una inflamación en una mano, pues hasta ahí lo iba a llevar la eh la distribución del sistema circulatorio, si tú tenías una cefalea, pues iba a aliviar tu cefalea a través de ese proceso de distribución. que eh básicamente de eso se trata. Entonces, para comprender la primera parte que es la unión a proteínas plasmáticas, vamos a basarnos en los siguientes esquemas. Ustedes pueden ver ahí que eh yo les hice unos esquemas en los cuales podemos ver que el proceso de distribución está precedido por la absorción. Entonces, pueden ver ustedes que el sitio de absorción, el que sea, intestino, estómago, colon, etcétera, lleva el fármaco hacia la sangre. Entonces, pueden ver ustedes ahí unas pelotitas color azul que son eh moléculas de fármaco que pasaron a la sangre y luego se van hacia las células que están en el sitio de distribución, ¿para qué? Para hacer efecto terapéutico. Entonces, les voy a comenzar a explicar este proceso con un esquema de este tipo, y para que entiendan bien qué parte significa eh qué cosa, pues les voy a poner un esquema para que me entiendan un poco mejor.
[4:20]Entonces, las pelotitas que van a estar ahí en color azul son moléculas de fármaco. Yo simplifiqué esto a bolitas, pelotitas para no ponerles estructuras moleculares y no hacerlo eh más confuso, quiero que se entienda bien este proceso. Y se los hice así con estas eh representaciones. Entonces, las pelotitas azules son moléculas de fármaco, esas eh tríadas de pelotitas verdes de distintas tonalidades son proteínas sanguíneas, proteínas plasmáticas, en específico es albúmina, y esas células con esas llave citas con esas eh con esos receptores son células blanco, son el objetivo terapéutico, se les llama también células Diana, o sea, son los lugares hacia donde se dirige el fármaco, donde está eh pronosticado que el fármaco vaya a hacer su efecto terapéutico. Entonces, recuerden bien este esquema que es el que vamos a estar utilizando para que sepan qué significa qué cosa. Entonces, vamos a comenzar con la primera representación. Antes de comenzar, quiero dejarles algo bien claro. Los números que yo utilizo aquí en estos esquemas son números didácticos. A qué me refiero con números didácticos, que son números pequeños que yo utilicé para que el ejemplo sea más entendible, los números reales son mucho más grandes de células, de proteínas, de moléculas, saben ustedes que estos números se manejan por miles, cientos de miles, millones.
[6:03]Yo aquí, por ejemplo, en este les puse 60 moléculas de fármaco, en realidad no van 60 moléculas ni veintitantas proteínas. Yo utilicé esos números pequeñitos para que eh el ejemplo fuese más entendible, pero los números reales son números mucho más grandes.
[6:29]Entonces, vean ustedes el esquema. Tenemos ahí 60 moléculas de fármaco. Luego tenemos un vaso sanguíneo, que es lo que está ahí en medio, y tenemos ahí algunas albúminas que son proteínas plasmáticas. Luego tenemos nosotros hacia el otro lado del esquema, células y qué es lo que va a tratar de hacer el fármaco aquí en este caso, como lo que tratan eh de hacer todos los fármacos cuando llegan a un organismo, pues van a tratar de absorberse, pasar al torrente sanguíneo, la sangre es lo que está en medio, es un vaso sanguíneo, para llegar a su sitio de acción, que son esas células que están del otro lado. De eso se trata el proceso de distribución y obviamente, pues primero tendría que absorberse el fármaco para llegar ahí a esas eh células. Entonces, el primer procedimiento que yo les estoy mencionando es que esas 60 moléculas de fármaco, pues obviamente van a querer llegar ahí al torrente sanguíneo y las flechas que están en color azul, me dicen que el fármaco tiende a ser absorbido hacia ese eh torrente sanguíneo. Entonces, ¿qué es lo que va a suceder cuando el fármaco pase al torrente sanguíneo? Nosotros podemos ver ahí en el esquema lo siguiente. Vean ustedes que yo les numeré las albúminas, les había dicho en el esquema que esas tríadas de pelotitas verdes, cada tríada de pelotitas es una proteína albúmina. Entonces, vean ustedes en el esquema que yo se las numeré y nosotros tenemos 27 albúminas, 27 proteínas. Obviamente, el número real es muchísimo más grande, pero es un número didáctico para que se entienda el ejemplo. Y tengo 60 moléculas de fármaco. ¿Qué es lo que va a suceder? Pues cuando el fármaco se absorba, como en el esquema anterior, o sea, que pase hacia la sangre, qué es lo que va a suceder cuando el fármaco esté ahí en el torrente sanguíneo, interaccionando con las 27 albúminas. Va a suceder lo que sucede con todas las moléculas de lo que sea que llegan a la sangre, van a interaccionar. La albúmina siempre la tenemos en nuestro sistema circulatorio y es una proteína que tiende a interaccionar con lo que se encuentre en el torrente sanguíneo y tiene una capacidad fijadora de fijar moléculas de lo que se encuentre, no solamente de fármaco, para transportarlas hacia ciertos sitios específicos en el sistema circulatorio, ¿por qué? Porque la albúmina para eso está.
[9:21]Entonces, ¿qué es lo que va a suceder de manera natural, no solamente con el fármaco? con todo lo que llegue a nuestro torrente sanguíneo, va a tender a interaccionar con la albúmina. Entonces, es algo natural que cuando el fármaco se absorba hacia el torrente sanguíneo interaccione con la albúmina. Y vean qué fue lo que pasó ahí, lo que pasó ahí es que el fármaco al estar en el torrente sanguíneo, interacciona con la albúmina.
[9:55]Y vean que la albúmina fija, atrapa moléculas de fármaco. Pueden ver ahí las tríadas de pelotitas verdes, que son las albúminas que ya atraparon moléculas de fármaco, que son las de color azul, como habíamos quedado en el esquema. Entonces, eso es totalmente normal, pero vean del otro lado, que existen unas pelotitas que quedaron libres, o sea, el fármaco una parte se unió a la albúmina y otra parte no. Una parte quedó unida y otra parte quedó libre. Esto es un proceso que pasa con todos los fármacos prácticamente y no solamente con fármacos, con todo lo que llegue a nuestro torrente sanguíneo. Qué es lo que se tiene que hacer, es un proceso que siempre se tiene que hacer con un fármaco nuevo cuando lo estás estudiando. Tienes que calcular cuánto de ese fármaco se une a las proteínas, esta parte uno se llama unión a proteínas plasmáticas. Entonces, vean lo siguiente. Yo tenía, si ustedes recuerdan el esquema anterior, 60 moléculas de fármaco entraron al torrente sanguíneo, a donde hay 27 albúminas. Qué fue lo que pasó ahí? Pues se unieron. Tengo que contar cuántas se unieron y cuántas no. Para qué, para sacar un índice de unión a proteínas y ese índice de unión a proteínas, ¿cómo lo hago? Pues sacando un simple porcentaje. Saco el porcentaje haciendo la eh operación de 54 entre 60 por 100 y me da que es un 90% de unión a proteínas. Entonces, de este fármaco que yo estoy trabajando, tengo el índice de unión a proteínas y ese índice de unión a proteínas está calculado para todos los fármacos que existen.
[12:59]Y qué me quiere decir eso? De X moléculas que pongas o de 100 moléculas que pongas, 90 se van a unir a proteínas y el otro 10% te quedan libres. Entonces, esto es súper importante calcularlo porque eh vamos a ver a continuación cómo impacta este índice de unión a proteínas. Para que se den una idea de que en todos los casos de todos los fármacos, esto existe, hay tablas, las cuales te dicen, por ejemplo, eh, cuáles fármacos se unen mucho, cuáles fármacos se unen poco, por ejemplo, ahí pueden ver ustedes. Hay fármacos que se unen poco a las proteínas, como el atenolol, la digoxina, el litio, la teofilina, se une de lo que mandas a la sangre del 0 al 50%. Hay unos con un índice intermedio, como el alfentanilo o la carbamazepina, que se unen del 50 al 90, hay algunos que se unen eh de manera alta, o sea, del 90 al 98, y muy alto del 98 al 100, o sea, que casi todo lo que mandes se une a proteínas.
[14:10]Por ejemplo, en esta tabla, nosotros el fármaco que no le puse nombre, eh lo pudiéramos clasificar en alto, porque se unió el 90% de lo que mandamos a las proteínas. ¿Por qué esto es súper importante? Esto es súper importante porque solo el fármaco libre puede hacer efecto terapéutico. Me regreso al esquema anterior. El fármaco cuando está unido a la albúmina no puede hacer ya nada, si está unido, está atrapado y no puede irse a las células, o sea, no se puede salir con todo y albúmina, la albúmina es muy grande para que se salga por los poros de los capilares sanguíneos. Solamente se pueden salir las pelotitas, las moléculas de fármaco que están solas. Entonces, por eso se hace este conteo, este índice de una proteínas porque tú tienes que saber cuánto se te quedó unido porque lo que se quedó unido ya no puede hacer efecto. Esto apréndanselo, es básico en farmacología. Solo el fármaco libre, libre de qué, libre de unión a proteínas puede hacer efecto terapéutico.
[15:32]Okay, entonces, por eso se cuenta. Tú mandas eh, por ejemplo, ahí en ese caso, atenolol, casi no se une a proteínas y te queda mucho fármaco libre para hacer efecto. Mandas diazepam, casi todo el diazepam se une a proteínas y te queda muy poquito para hacer efecto. Entonces, por eso se hace el conteo del índice de unión a proteínas. Entonces, bien, con este fármaco hipotético tengo yo el 90% de unión a proteínas. Vamos a continuar con el esquema. Fíjense bien, vamos a ver una parte que no se ve en el proceso farmacocinético, pero que es el efecto terapéutico. Aquí en este caso, cuando el fármaco llega al torrente sanguíneo y queda libre, va a ir a hacer efecto terapéutico. Pueden ver ustedes después del conteo previo que yo les dejé, que me quedaron seis moléculas de fármaco, seis pelotitas solas y son las que van a ir a hacer efecto terapéutico. Fíjense bien en el ejemplo que les voy a poner.
[16:40]El ejemplo aplica para prácticamente todos los fármacos, pero yo tengo que seleccionar un tipo de fármacos, pero prácticamente todos los fármacos que existen funcionan así y su distribución y su unión a proteínas es así. Vamos a seleccionar una de las patologías más comunes que es la diabetes mellitus tipo 2. Entonces, yo aquí eh voy a explicar el efecto terapéutico relacionado con la distribución. Vean que tengo ahí un individuo y dice paciente DM2, paciente con diabetes mellitus tipo 2. ¿Qué pasa en los pacientes que tienen diabetes mellitus tipo 2, normalmente por obesidad, eh, ahí hubo algún desgaste del páncreas y ya no generó la suficiente insulina, por lo tanto no pueden eh en este caso, eh debido a ese desgaste pancreático, pues asimilar la glucosa en su torrente sanguíneo como deberían y presentan hiperglucemia, o sea, altos niveles de glucosa en sangre, los cuales pues les van a generar distintos tipos de afecciones. Entonces, si un paciente presenta glucosa por encima de 126 mg/dL en ayunas, se dice que es diabético. Y en este caso yo tengo aquí a un individuo, a ese del esquema que trae glucosa en ayunas de 240 mg/dL, por lo tanto, el individuo ya es diabético. ¿Qué es lo que hay que hacer? Pues darle un fármaco. El fármaco que yo le voy a dar a este individuo es una sulfonilurea, la sulfonilurea que ustedes se quieran imaginar, puede ser glibenclamida, etcétera, es una sulfonilurea. ¿Para qué sirve una sulfonilurea? Para bajar los niveles de glucosa en una persona diabética. Entonces, tengo aquí a mi diabético con 240 mg/dL. Y vean que yo ya puse la sulfonilurea que se absorba, llegó al torrente sanguíneo y me llegaron de esas 60 pelotitas que tenía yo de fármaco, nada más seis, el 10%. ¿Por qué? Porque el otro 90% se quedó unido a proteínas, pero esto yo ya lo sé, o sea, yo amortizo las pérdidas desde la dosis. Si sé que se van a quedar el 90% de las moléculas unidas a proteínas, pues eso ya lo sé y pongo una dosis que me amortice esas pérdidas. Porque, por ejemplo, en este caso, yo nada más necesito estimular seis células, vamos a ver cómo se estimulan para bajarle la glucosa al paciente.
[19:22]Entonces, ¿qué es lo que voy a hacer? Lo que voy a hacer es que voy a ir sacando de pelotita en pelotita. Y cada vez que se una una pelotita de fármaco, una molécula de fármaco a su receptor, se va a hacer el efecto terapéutico.
[19:37]¿Cuál es el efecto terapéutico de la sulfonilureas? En el caso de la sulfonilurea, cuando llegan a esa célula, que es una célula beta pancreática, se unen a los canales de potasio, los cuales son dependientes de ATP y están ahí en la membrana celular de las células beta del páncreas. Van a generar una despolarización al unirse a esos canales de potasio. Esa despolarización, ¿qué es lo que va a ocasionar? Va a ocasionar a que ahí en esa célula se abran los canales de calcio. Entonces, cuando se abren esos canales de calcio, ahí en la célula beta pancreática, lo que va a suceder es que va a haber un aumento en la secreción de insulina y si se secreta más insulina, pues las células del cuerpo en general pueden introducir la glucosa que está en el sistema circulatorio de manera más fácil a las células y lo que va a suceder de respuesta eh normal es que la glucosa baje. ¿Qué hace una sulfonilurea? Despolariza la célula beta pancreática y hace que salgan más insulina, esa insulina hace que se pueda captar la glucosa y la glucosa le baja. Entonces, fíjense bien, ese es el efecto terapéutico. Cada vez que una pelotita se une a su receptor, se despolariza la célula beta pancreática, sale insulina y al salir insulina, vean baja la glucosa. La glucosa al paciente ya le bajó de 240 a 220. Cada que se une una pelotita, bajan 20 mg/dL de glucosa en el paciente. Se une otra pelotita, otra molécula de fármaco y le bajaron otros 20 mg/dL de glucosa al paciente. Las estoy numerando ahí de ese lado y ahí van dos. Se une la tercera y bajan otros 20 mg/dL, la glucosa ya le bajó al paciente a 180. Se une la número cuatro, le baja 160. Se une la número cinco, bajan otros 20. ¿Por qué baja? Baja porque despolarizas la célula beta pancreática, sale más insulina y se puede captar mejor la glucosa. Baja 140. Se une la última de las seis que me quedaron libre y bajó a 120. Puse yo el 120 en verde, porque pues para un diabético 120 pues ya es un nivel óptimo aceptable y ya le controlaste la hiperglucemia a ese paciente diabético y tienes un efecto terapéutico exitoso. Entonces, así funciona la sulfonilureas, que es el ejemplo que yo escogí, pero prácticamente es lo mismo con cualquier fármaco. Entonces, eso hacen los diabéticos. Pueden ustedes conocer a un paciente diabético que tome glibenclamida y esto es lo que sucede. Obviamente, no son solamente seis moléculas, es un número didáctico que yo les puse para que esto se entendiera mejor. Y eh, recuerden que los números reales son más grandes, pero esto eh sucede. No todas las moléculas hacen efecto, unas se quedan pegados en las proteínas y otras se van a estimular las células beta pancreáticas, pero todo esto ya está calculado. Esto se vuelve un problema cuando pasa lo siguiente. Cuando hay un descenso en el nivel de las proteínas plasmáticas. Por ejemplo, en el caso de la albúmina, la albúmina se sintetiza en la fracción hepática. ¿Qué pasa si el paciente tiene cirrosis? Si el paciente tiene problemas hepáticos, tiene cáncer hepático, el hígado deja de funcionar y, por lo tanto, no sintetiza la albúmina que debería sintetizar y los niveles de albúmina bajan. ¿Qué pasa cuando el paciente tiene problemas renales? Si el paciente, por ahí, tiene daño a nivel de las nefronas, recuerden que eh va a haber problemas en la filtración glomerular. Si ustedes recuerdan las clases de fisiopatología, las proteínas no se deben de filtrar. Cuando haces un examen general de orina y salen proteínas positivas, hay algún problema renal que tienes que atender. Por lo tanto, si un paciente tiene un problema renal, va a empezar a excretar a orinar proteínas y sus niveles de proteínas están bajos. Esto es un problema, ¿por qué? Porque todas las dosis están calculadas para pacientes que tengan los niveles de proteína albúmina en su sangre adecuados. Lo que les estoy diciendo es que este esquema empieza a ser un problema cuando las proteínas, las tríadas verdes de pelotitas, bajan sus niveles. Cómo van a bajar sus niveles cuando te falla el hígado, la fracción hepática. ¿Por qué? Porque las proteínas, ahí se sintetizan en el cuerpo humano, en específico la albúmina, o porque te falla la fracción renal porque las proteínas las estás excretando cuando estas no se deben excretar en orina. Entonces, vamos a suponer que el paciente tenía un problema renal, que es muy común en los diabéticos y está empezando a orinar proteínas. ¿Qué es lo que va a suceder? Le van a faltar proteínas. Fíjense el siguiente esquema. En el siguiente esquema, yo le señalo con la flechita blanca que a mí en este esquema, en este paciente ya le están faltando proteínas. A mi paciente le están faltando proteínas. Si recuerdan el esquema anterior, habían ahí proteínas, pero ¿qué pasó? El paciente tiene problemas renales y esas proteínas las excretó cuando no las debería excretar. Y el hígado pues no las ha compensado. Entonces, ¿qué es lo que va a suceder? Fíjense que los sitios de las células ya están ocupados, pero por pérdidas de proteínas, a mí me sobran otras seis pelotitas, que yo cuando planteé la dosis desde el ensayo clínico no tenía presupuesto que esto me fuese a pasar. Entonces, ¿qué es lo que pasa? Dense cuenta y hagan el esfuerzo de comprender esto, porque puede llegar a ser muy complicado de comprender, pero cuando al paciente le comienzan a faltar proteínas plasmáticas, el paciente tiene fármaco libre de más y solamente el fármaco libre puede hacer efecto terapéutico.
[26:22]Entonces, tengo esas seis pelotitas libres que yo había presupuestado que estuvieran atrapadas en las proteínas y ¿qué es lo que van a hacer esas pelotitas libres? Se van a salir. Y vean, ahí se salen esas pelotitas y cambia mi índice de unión a proteínas. En el fármaco que tenía el índice de de unión a proteínas normales, yo tenía un 90% de unión a proteínas. Pero ahora como me sobraron otras seis, tengo ya nada más 48 moléculas unidas a proteínas y tengo 12 libres, por lo tanto, mi índice de unión a proteínas es de 80. Cambió drásticamente ese fármaco, si recuerdan, el esquema pasó de ser de alto a intermedio. Y esas pelotitas, esas moléculas, qué van a hacer? Pues obviamente van a ir a estimular las células beta pancreáticas.
[27:10]que yo digo células beta pancreáticas, porque estoy suponiendo que es una sulfonilurea, cada fármaco va a estimular su célula diana, no todas estimulan las células beta pancreáticas, pero eh, ¿qué es lo que van a hacer? Entonces, las moléculas de fármaco van de una en una. Y vean en el paciente diabético que es lo que van a causar, estimulan la célula beta pancreática. Y ahí van, yo marco en rojo que ahora estimulan a la séptima célula beta pancreática, porque era algo que yo no tenía presupuestado. Me están estimulando células de más porque mi paciente perdió proteínas por problemas renales o por problemas hepáticos. Entonces, ¿qué quedamos que pasaba? Cada vez que una molécula de una sulfonilurea estimulaba una célula pancreática, la despolarizaba, salía más insulina y me bajaba 20 mg/dL la glucosa. Entonces, vean que de 120 ya le bajó a 100 por el fármaco que sobró. Va a la octava, le baja a 80. Va a la novena, le baja a 60. Va a la décima, le baja a 40. Va la onceava, le baja a 20. Y aquí en este caso, va a la doceava y le baja a cero.
[28:36]Entonces, ¿qué es lo que pasó con este paciente? Se intoxicó. ¿Por qué se me intoxicó el paciente? Porque le faltaron proteínas plasmáticas y quedó más fármaco libre del que estaba presupuestado. ¿Y por qué les digo que se intoxicó? Porque vean, yo lo quería dejar en 120 y yo calculé una dosis para dejar el paciente en 120 mg/dL de glucosa, que sería el óptimo, pero como mi paciente perdió proteínas, quedó más fármaco libre y ese fármaco libre, pues se fue a hacer efecto y le bajó la glucosa al paciente hasta el suelo y ya le dio un choque hipoglucémico, el paciente se desmaye y puede tener graves daños neurológicos, incluso la muerte. Por eso, en la gran mayoría, de hecho, en todos los fármacos, dice ahí en la caja, no se administre a pacientes con problemas renales y problemas hepáticos. Estos pacientes tienen que estar monitoreados de manera intrahospitalaria. Entonces, esto pasa con todos los fármacos. Yo aquí les puse un ejemplo de un paciente diabético, pero pasa prácticamente con todos los fármacos que existen. Obviamente, cada quien con su respectivo sitio de acción, en este caso de la sulfonilurea, el sitio de acción es la célula beta pancreática, pero cada quien tendrá su sitio de acción. Todo está perfectamente calculado para que tú pongas en la dosis un porcentaje que va a amortizar la pérdida que hay en las proteínas. Por ejemplo, nosotros nada más necesitábamos que seis moléculas hicieran efecto. No pones en la dosis solamente seis moléculas, porque si no las seis moléculas se te quedan en las proteínas, o sea, tienes que poner un porcentaje que tú sabes que se va a perder ahí en las proteínas para que te sobre y eso que te sobra, salga a hacer efecto terapéutico a los tejidos. Entonces, aquí en este caso la unión a proteínas, así es. Paso número uno, tienes que cuantificarla, obviamente si el fármaco es nuevo, de todos los fármacos que existen ya está esto cuantificado. Paso número dos, tienes que ser bien consciente de que tu paciente tenga los niveles de proteínas estables, normales. Si no tiene los niveles de proteínas normales, los tiene hacia abajo, lo que va a pasar es que te va a sobrar fármaco y ese fármaco va a intoxicar al paciente. Es como una sobredosis. Es como si yo le hubiera dado el doble de fármaco que necesitaba y le da un bajón de glucosa al paciente. Entonces, esto es lo que sucede con la parte uno, eh, en la unión a proteínas plasmáticas y es súper importante que se tenga en cuenta esto a la hora de diseñar un fármaco para eh tratar una patología. Ver cómo se pueden alterar los niveles de proteínas plasmáticas. Entonces, continuamos con la siguiente parte en el siguiente video y gracias por su atención. Nos vemos.
